Ortopedia e Reumatologia

Artrite psoriasica, upadacitinib efficace e sicuro negli studi di fase 3 SELECT-PsA 1 e 2 #EULAR2020

Nel corso dell'ultimo congresso EULAR sono stati presentati i risultati dei due trial clinici di fase 3 SELECT-PsA 1 e 2 (1,2) sull'impiego di upadacitinib, inibitore selettivo di Jak 1, nel trattamento dell'artrite psoriasica (PsA) e risposta non soddisfacente al trattamento, rispettivamente, con DMARDcs e DMARDb. Tali studi aggiungono al corpus crescente di evidenze sul potenziale di upadacitinib nel miglioramento degli outcome delle persone affette da PsA e fanno ben sperare in un prossimo ampliamento delle possibilitÓ di trattamento dell'artrite psoriasica (PsA).

Nel corso dell’ultimo congresso EULAR sono stati presentati i risultati dei due trial clinici di fase 3 SELECT-PsA 1 e 2  (1,2) sull’impiego di upadacitinib, inibitore selettivo di Jak 1, nel trattamento dell’artrite psoriasica (PsA) e risposta non soddisfacente al trattamento, rispettivamente, con DMARDcs e DMARDb.

Tali studi aggiungono al corpus crescente di evidenze sul potenziale di upadacitinib nel miglioramento degli outcome delle persone affette da PsA e  fanno ben sperare in un prossimo ampliamento delle possibilità di trattamento dell’artrite psoriasica (PsA).

Ascolta "Upadacitinib nell’artrite psoriasica, risultati degli studi SELECT-PsA1 e 2" su Spreaker.

Upadacitinib, attualmente, ha l’indicazione al trattamento dell’artrite reumatoide, mentre, oltre all’artrite psoriasica, è attualmente in studio in fase 3 per la malattia di Crohn e la colite ulcerosa.
Nello spiegare il razionale d’impiego del farmaco nella PsA, il prof. Ennio Lubrano (Professore di Reumatologia, Università degli Studi del Molise) ha ricordato ai nostri microfoni che il farmaco appartiene alla classe dei Jak inibitori, agenti su una via metabolica intra-cellulare (Jak-STAT). In questo modo questi farmaci riescono ad impedire l’attivazione intracellulare di tutta una serie di citochine che, successivamente, possono attivare ed amplificare l’infiammazione.

“E’ dunque il meccanismo d’azione stesso di questa classe di farmaci, con la loro forte azione anti-infiammatoria - aggiunge- a giustificarne la possibile efficacia in una malattia molto complessa ed eterogenea come la PsA.

Gli obiettivi dei due trial sono stati il controllo clinico della componente articolare dell’artrite, dell’entesite e della dattilite, come pure il controllo dell’impegno cutaneo”.

Studio SELECT-PsA 1
Disegno
“L’obiettivo dello studio – spiega il prof. Lubrano - è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib vs. placebo in pazienti con PsA attiva e risposta pregressa non soddisfacente oppure intolleranti ad almeno un DMARDcs”.

A tal scopo, sono stati reclutati 1.705 pazienti adulti con PsA attiva (almeno 3 articolazioni tumefatte e almeno 3 articolazioni dolenti), in trattamento con non più di 2 DMARDcs. Questi sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1:1:1 a trattamento giornaliero con:
- Upadacitinib 15 mg (UPA 15) in somministrazione giornaliera
- Upadacitinib 30 mg (UPA 30) in somministrazione giornaliera
- Adalimumab 40 mg a settimane alterne
- Placebo

L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che ha soddisfatto la risposta ACR20 grazie ad upadacitinib rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (fig.1).

Tra gli endpoint secondari valutati per ciascuna delle dosi testate vi erano la variazione, a 12 settimane, del punteggio di disabilità HAQ-DI, il punteggio FACIT-F relativo all’astenia e la componente fisica del punteggio SF-36 legato alla qualità della vita. Altri endpoint valutati sono stati la variazione a 16 settimane dell’indice Self-Assessment of Psoriasi Symptoms, la variazione del punteggio di progressione radiografica di malattia mTSS (modified Sharp/van der Heijde Score), la proporzione di pazienti che ha raggiunto lo stato di ridotta attività di malattia, e la risoluzione del’entesite e della dattilte (indicata dal punteggio zero riportato, rispettivamente, all’indice LEI e  a quello LDI) (fig.1).

“Per ciascuno dei dosaggi previsti di upadacitinib – aggiunge Lubrano -  i ricercatori hanno valutato anche la condizione di non-inferiorità e di superiorità vs. ADA per la risposta ACR20, nonché la superiorità per l’indice di disabilità e la valutazione del dolore percepito dal paziente (totalizzata sulla scala NRS) a 12 settimane. Da ultimo, lo studio prevedeva la valutazione di due endpoint secondari aggiuntivi: la risposta ACR50/70 a 12 settimane e la risposta ACR20 a 2 settimane (fig.1)”.

Quanto alla safety, i ricercatori hanno effettuato una valutazione a 24 settimane degli eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) relativa ai pazienti sottoposti ad almeno un trattamento del farmaco in studio.

Risultati principali
Su 1.705 pazienti randomizzati, più della metà (53,2%) era di sesso femminile, con un’età media di 50,8 anni e una durata media di malattia pari a 6,1 anni). L’82% del campione era in trattamento concomitante con almeno un DMARDcs (MTX± altro DMARDcs nell’84% dei casi).

A 12 settimane, i tassi di raggiungimento della risposta ACR20 (endpoint primario) sono stati pari al 70,6% con UPA 15 e del 78,5% con UPA 30 vs. 36,2% del gruppo placebo (p<0,001 per UPA 15/30 vs. placebo) e pari al 65% con adalimumab (non inferiorità= p<0,001 per UPA 15/30 vs. adalimumab; superiorità: p<0,001 per UPA 30 vs. adalimumab (fig.2a). Non solo: una maggior proporzione di pazienti ha soddisfatto le risposte ACR50/70 con UPA 15/30 vs. placebo e UPA 30 vs. adalimumab (fig.2A).

Lo studio ha documentato la presenza di miglioramenti con UPA 15/30 vs. placebo per tutti gli endpoint secondari considerati (fig.2b-2f) e con UPA 15/30 vs. adalimumab per l’indice di disabilità HAQ-DI e con UPA 30 vs. adalimumab in termini di riduzione del dolore percepito (fig-2e)

A 24 settimane, la variazione del punteggio mTSS è stata pari a 0,25 per il gruppo placebo, -0,04 per UPA 15, 0,03 per UPA 30 e 0,01 per adalimumab (p<0,001 per UPA 15/30 vs. placebo ) (fig.2f).

Passando alla safety, i tassi di TEAE e di eventi avversi seri (SAE), comprese le infezioni gravi, sono risultati simili nel braccio di trattamento placebo, in quello UPA 15 e in quello adalimumab. Tassi di TEAE più elevati si sono avuti nel braccio di trattamento UPA30 (tab.1).

Il tasso di eventi di herpes zoster è risultato sovrapponibile nei bracci placebo e UPA 15/30. Non sono stati documentati, invece, eventi avversi CV principali (MACE) nei pazienti trattati con upadacitinib.

Riassumendo
Lo studio SELECT-PsA 1 ha dimostrato che:
- La somministrazione giornaliera di UPA 15/30 si connotata per un’efficacia superiore al placebo nel trattare i sintomi legati alla PsA in pazienti refrattari al trattamento pregresso con DMARDcs
- In termini di endpoint primario (risposta ACR20 a 12 settimane) entrambi i dosaggi si sono dimostrati non inferiori vs. adalimumab
- L’efficacia del trattamento è stata osservata già dopo 2 settimane
- Upadacitinib ha inibito la progressione radiografica di malattia
- I dati di safety sono coerenti con il profilo di sicurezza noto del farmaco nell’artrite reumatoide, in assenza di emersione di nuovi segnali di sicurezza

Studio SELECT-PsA 2
Disegno
“L’obiettivo dello studio -spiega Lubrano - è stato quello di valutare l’efficacia e la sicurezza di upadacitinib vs. placebo in pazienti con PsA attiva e risposta pregressa non soddisfacente o intolleranti ad almeno un DMARDb”.

A tal scopo, sono stati reclutati 641 pazienti adulti con PsA.

Questi sono stati randomizzati secondo uno schema 1:1:1 a trattamento giornaliero con:
- Upadacitinib 15 mg (UPA 15) in somministrazione giornaliera
- Upadacitinib 30 mg (UPA 30) in somministrazione giornaliera
- Placebo

I pazienti sono stati stratificati in base all’impiego di DMARD al basale, al numero di insuccessi terapeutici da uso pregesso di DMARDb e all’estensione della psoriasi.

L’endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che ha soddisfatto la risposta ACR20 grazie ad upadacitinib rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo (fig.3).

Tra gli endpoint secondari valutati per ciascuna delle dosi testate vi erano la variazione, a 12 settimane, del punteggio di disabilità HAQ-DI, il punteggio FACIT-F relativo all’astenia e la componente fisica del punteggio SF-36 legato alla qualità della vita. Altri endpoint valutati sono stati la variazione a 16 settimane dell’indice Self-Assessment of Psoriasi Symptoms (SAPS) e la proporzione di pazienti che ha raggiunto la ridotta attività di malattia (MDA) a 24 settimane (fig.3).

Anche questo studio prevedeva la valutazione di due endpoint secondari aggiuntivi: la risposta ACR50/70 a 12 settimane e la risposta ACR20 a 2 settimane.

Quanto alla safety, i ricercatori hanno effettuato una valutazione degli eventi avversi emergenti a seguito del trattamento (TEAE) relativa ai pazienti sottoposti ad almeno un trattamento del farmaco in studio.

Risultati principali
Su 641 pazienti randomizzati, più della metà (54,3%) era di sesso femminile, con un’età media di 53,4 anni e una durata media di malattia pari a 10,1 anni). Il 61% dei pazienti aveva sperimentato un insuccesso terapeutico dal trattamento pregresso con un farmaco biologico, il 18% con due DMARDb e il 13% con almeno 3 DMARDb pregressi. Sul totale dei pazienti randomizzati, l’84,1% ha portato a termine lo studio a 24 settimane (n=543 pazienti).

A 12 settimane i risultati hanno documentato il soddisfacimento dell’endpoint primario (risposta ACR20) in una proporzione significativamente più ampia di pazienti trattati con UPA 15 e UPA 30 vs. placebo (56,9% e 63,8% vs 24,1%; p < .0001 per entrambi i confronti) (fig.4a).

Non solo: miglioramenti statisticamente significativi sono stati osservati nei bracci di trattamento UPA 15 e UPA 30 vs. placebo in tutti gli endpoint secondari considerati, con riferimento al punteggio di disabilità  (ΔHAQ-DI: placebo= -0,10; UPA15= -0,30; UPA30= -0,41), a quello relativo alla componente fisica del punteggio SF-36 relativo alla qualità della vita (ΔSF-36 PCS: PBO= 1,6; UPA 15= 5,2; UPA 30= 7,1), al punteggio relativo all’astenia (ΔFACIT-F: placebo= 1,3; UPA 15= 5; UPA 30= 6,1) (fig. 4b), e al punteggio SAPS (ΔSAPS: placebo= -1,5; UPA 15= -24,4; UPA 30= -29,7; p < 0,0001 per tutti gli endpoint).

Inoltre, una proporzione più ampia di pazienti ha soddisfatto, con upadacitinib, le risposte ACR50 e ACR70 a 12 settimane rispetto al placebo (fig.4).

Per quanto riguarda la safety, la frequenza di TEAE nei gruppi placebo e UPA 15 è risultata sovrapponibile, mentre è risultata più elevata nel braccio di trattamento UPA 30 (tab.2).

E’ stato documentato un numero più elevato di infezioni da herpes zoster nel gruppo trattato con UPA 30. Nel gruppo UPA 15, invece, sono stati documentati un caso di infarto del miocardio non fatale e di embolia polmonare attribuiti al trattamento con UPA 15.

Riassumendo
Lo studio SELECT-PsA2 ha dimostrato che:
- La somministrazione giornaliera di UPA 15/30 mg si è connotate per un’efficacia significativa  nei pazienti con PsA refrattaria a trattamento pregresso con DMARDb nella fase controllata vs. placebo della durata di 24 settimane
- L’efficacia del trattamento è stata dimostrata per tutti i domini clinici della malattia psoriasica
- Un numero maggiore di pazienti trattati con upadacitinib ha raggiunto lo stato di ridotta attività di malattia
- L’efficacia del trattamento si è manifestata dopo solo 2 settimane
- I dati di safety sono coerenti con il profilo di sicurezza noto del farmaco nell’artrite rematoide, in assenza di nuovi segnali di farmacovigilanza.

Le implicazioni di questi studi
Nel commentare i risultati, il prof. Lubrano ha sottolineato come “entrambi gli studi SELECT_PsA abbiano dimostrato l’efficacia di upadacitinib sia nel controllo dell’artrire e, quindi, della manifestazioni articolari, sia nel controllo dell’impegno delle entesi e, quindi, della entesite (una manifestazione tipica della PsA e della dattilite). Inoltre, gli studi hanno anche mostrato dei dati soddisfacenti sul controllo della psoriasi e, quindi, delle manifestazioni cutanee che, normalmente sono anch’esse presenti nei nostri pazienti in ambito reumatologico”.

“L’avere a disposizione upadacitinib quale alternativa terapeutica alle opzioni esistenti sia nei soggetti naive al trattamento con farmaci biologici che in soggetti non più responder a trattamento pregresso con farmaci biologici – conclude Lubrano - rappresenta un’opzione terapeutica importante, sia per il paziente che per il medico curante, tenendo anche presente il fatto che updacitinib potrebbe diventare il primo farmaco orale che potrebbe essere utilizzato nei pazienti con PsA”.

Nicola Casella

BIBLIOGRAFIA
1) Mcinnes I et al. Efficacy and safety of upadacitinib versus placebo and adalimumab in patients with active psoriatic arthritis and inadequate response to non-biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-PsA-1: a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. EULAR 2020; Abs. LB0001
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2) Genovese MC et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active psoriatic arthritis and inadequate response to biologici disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-PsA-2): a double-blind, randomized controlled phase 3 trial. EULAR 2020; Abs. OP0223
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