Artrite reumatoide all'esordio, combinazione certolizumab-MTX superiore alla monoterapia con MTX

I pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) all'esordio, trattati con una combinazione a base di certolizumab pegole (CTZ) in associazione con MTX a dose ottimizzata sperimentano una risposta clinica sostenuta e una riduzione significativa dell'attività di malattia dopo un anno di follow-up. Lo dimostra uno studio di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

I pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) all'esordio, trattati con una combinazione a base di certolizumab pegole (CTZ) in associazione con MTX a dose ottimizzata sperimentano una risposta clinica sostenuta e una riduzione significativa dell'attività di malattia dopo un anno di follow-up.

Lo dimostra uno studio di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

“Studi recenti avvalorano l'esistenza di una “finestra di opportunità” nei primi stadi di AR, in corrispondenza della quale il trattamento con farmaci biologici potrebbe essere più efficace, in ragione della predominanza dei meccanismi infiammatori sul danno articolare – scrivono gli autori nell'introduzione al lavoro”.

“Di conseguenza – continuano – nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli in ragione della progressione severa di malattia, il trattamento precoce ed aggressivo con farmaci biologici potrebbe rappresentare un'occasione unica per raggiungere il massimo beneficio clinico”.

CTZ è un frammento Fab-peghilato di un anticorpo monoclonale umanizzato anti-TNF alfa. Questo farmaco biologico è strutturalmente diverso da altri agenti anti-TNF attualmente disponibili, che sono anticorpi monoclonali IgG1 o, come etanercept, una proteina di fusione del recettore p75 del TNF-alfa con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1.

Il farmaco è indicato da tempo per il trattamento dell'AR attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), incluso il metotressato (MTX), sia risultata inadeguata. Può essere utilizzato con o senza MTX in caso di intolleranza.

Obiettivo del nuovo trial, noto con la sigla C-EARLY, è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza ad un anno di CTZ, in associazione ad una dose ottimizzata di MTX, vs placebo+dose ottimizzata di MTX nell'indurre e mantenere la condizione di remissione clinica di malattia (DAS28>3,2) in pazienti naive per i DMARDs con AR moderata-severa attiva e progressiva e con fattori prognostici sfavorevoli.

A tal scopo, sono stati reclutati 879 pazienti e randomizzati al trattamento con CTZ (400 mg) a cadenza quindicinale per il primo mese e, successivamente, a dose dimezzata per un anno intero, oppure a placebo.

In entrambi i bracci di trattamento, il trattamento orale con MTX era iniziato al dosaggio settimanale di 10 mg, per essere successivamente titolato verso l'alto di 5 mg ogni 2 settimane ed arrivare, se tollerato, al dosaggio massimo di 25 mg/settimana all'ottava settimana dall'inizio del trattamento. La titolazione del dosaggio di MTX rappresentava un passaggio chiave del protocollo del trial, in quanto assicurava che tutti i pazienti di entrambi i gruppi in studio (CTZ o placebo) ricevessero la massima dose tollerata del farmaco nel corso delle prime 8 settimane dalla randomizzazione.

L'outcome primario di efficacia dello studio era rappresentato dalla propozione di pazienti in remissione sostenuta, definita da un punteggio DAS28<2,6 in corrispondenza della 40esima settimana di trattamento e ad un anno dall'inizio della terapia.

Un outcome secondario chiave del trial era rappresentato, invece, dalla proporzione di pazienti con ridotta attività di malattia sostenuta, definita da un punteggio DAS28<3,2 rilevato in entrambi i time point sopramenzionati.

Su 879 pazienti totali, 500 (su 660), appartenenti al braccio di trattamento CTZ, e 143 (su 219), appartenenti al braccio di controllo, hanno portato a termine il trattamento di 52 settimane.

Alla fine delle 52 settimane di trattamento, il 28,9% dei pazienti – naive ai DMARDs – che erano stati sottoposti a terapia di combinazione a base di CTZ e MTX, hanno raggiunto l'obiettivo della remissione sostenuta, a fronte di un 15% di pazienti randomizzati a placebo e MTX (p<0,001).
Inoltre, il 43,8% dei pazienti trattati con CTZ ha raggiunto l'obiettivo della ridotta attività di malattia sostenuta rispetto al 28,6% del gruppo di controllo (p<0,001).

Lo studio ha documentato anche l'esistenza di differenze statisticamente significative in tutti gli endpoint secondari previsti dal protocollo del trial nel gruppo trattato con CTZ.

Ad un anno dall'inizio del trattamento, il 61,8% dei pazienti trattati con la combinazione CTZ-MTX ha raggiunto la risposta ACR50, a fronte del 52,6% di quelli allocati nel gruppo di controllo (p=0,023).

Non solo: i ricercatori hanno documentato anche un miglioramento più consistente della funzione fisica (rappresentato dalle variazioni del punteggio HAQ-DI) nei pazienti trattati con la combinazione CTZ-MTX rispetto al gruppo di controllo (p<0,001).

Inoltre, i pazienti randomizzati a CTZ hanno sperimentato una maggiore inibizione della progressione radiografica di malattia (indicata dal punteggio totale di Sharp modificato) rispetto al gruppo di controllo (p<0,001).

Passando alla safety, l'incidenza di eventi avversi è risultata sovrapponibile nei due gruppi di trattamento, con un'incidenza di eventi avversi seri pari, rispettivamente, al 10,6% nel gruppo trattato con CTZ, e al 9,2% nel gruppo placebo.

Comunque, il tasso di infezioni + risultato più elevato nei pazienti trattati con CTZ rispetto al gruppo di controllo (71,8/100 persone-anno vs 52,7/100 persone-anno.

In conclusione, i risultati dello studio suggeriscono  l'esistenza di un rapporto di rischio-beneficio favorevole per l'associazione CZP-MTX come terapia iniziale per i pazienti naive ai DMARDs entro il primo anno dalla diagnosi di AR attiva severa.
L'effetto benefico osservato con la somministrazione precoce di un farmaco biologico in pazienti con fattori prognostici negativi suggerisce la possibilità di impiego di un trattamento aggressivo precoce dell'AR in sottogruppi specifici di pazienti.

NC

Bibliografia
Emery P, et al "Certolizumab pegol in combination with dose-optimised methotrexate in DMARD-naïve patients with early, active rheumatoid arthritis with poor prognostic factors: 1-year results from C-EARLY, a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study" Annals of the Rheumatic Diseases 2016; DOI: 10.1136/annrheumdis.2015-209057.
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