Artrite reumatoide all'esordio, partire con dosi elevate di MTX non migliora gli outcome clinici

Ortopedia e Reumatologia

Stando ai risultati di una metanalisi pubblicata su Arthritis Care & Research (1), l'impiego iniziale di dosaggi elevati di metotressato (MTX), da solo o in combinazione con DMARDs o glucocorticoidi (GC), non si associa a migliori outcome clinici in pazienti con AR all'esordio, naive al trattamento farmacologico. Non solo: č probabile che a tale risultato abbia contribuito l'impiego del farmaco in formulazione orale nella maggior parte degli studi considerati, in luogo della formulazione sottocutanea, caratterizzata per una migliore biodisponibilitā.

Stando ai risultati di una metanalisi pubblicata su Arthritis Care & Research (1), l'impiego iniziale di dosaggi elevati di metotressato (MTX), da solo o in combinazione con DMARDs o glucocorticoidi (GC), non si associa a migliori outcome clinici in pazienti con AR all'esordio, naive al trattamento farmacologico.

Non solo: è probabile che a tale risultato abbia contribuito l'impiego del farmaco in formulazione orale nella maggior parte degli studi considerati, in luogo della formulazione sottocutanea, caratterizzata per una migliore biodisponibilità.

Disegno dello studio e risultati principali
Come è noto, le linee guida EULAR per il trattamento dell'AR considerano il ricorso, come opzione terapeutica di prima linea, ad un DMARDs (MTX in particolare) come parte di una strategia iniziale di trattamento.

Obiettivo della metanalisi è stato quello di verificare l'esistenza di una possibile relazione dose-risposta, nel breve termine, derivante dall'impiego iniziale di MTX, in monoterapia o in terapia di combinazione, in pazienti con AR all'esordio.

A tal scopo, è stata condotta una ricerca sistematica di letteratura sui principali database bibliografici biomedici, finalizzata all'individuazione di trial che includessero pazienti con AR all'esordio, naive al trattamento con DMARD, trattati con MTX, da solo o in combinazione con DMARDs.

L'efficacia del trattamento è stata valutata in riferimento ad alcuni outcome clinici quali l'indice di disabilità funzionale (HAQ), i livelli di ERS/CRP e/o il punteggio DAS/DAS28 nei gruppi di trattamento seguenti:
monoterapia con MTX
MTX in aggiunta a DMARDs
MTX in aggiunta a DMARDb
MTX in aggiunta a GC

La ricerca di letteratura ha portato all'identificazione di 31 studi, per un totale di 5.589 pazienti. Trenta studi avevano utilizzato MTX in formulazione orale e solo 1 in formulazione sottocutanea.

Di questi pazienti, 2.029 erano stato sottoposti a monoterapia con MTX, e i rimanenti a terapia di combinazione con MTX e, rispettivamente, DMARDs (n=403), DMARDb (n=661) e GC (n=2.496).

In estrema sintesi, la metanalisi  non ha suffragato l'ipotesi di una maggiore efficacia derivante dall'aumento della dose iniziale di MTX in monoterapia in questi pazienti.

Il numero di gruppi di trattamento che erano ricorsi a terapia di combinazione con DMARDs è risultato troppo piccolo per effettuare le analisi di meta-regressione per gli outcome sopra specificati; per quanto riguarda la terapia di combinazione con GC, invece, l'impiego di un dosaggio iniziale elevato di MTX è risultato associato ad un peggioramento dell'indice di disabilità funzionale, ma non degli indici legati all'attività di malattia (punteggi DAS/DAS28 o livelli di ERS/CRP).

Infine nella terapia di combinazione con DMARDb, il ricorso a dosaggi iniziali elevati di MTX è risultato associato ad un peggioramento dell'indice HAQ  e dei punteggi DAS/DAS28, ma non dei livelli di ESR/CRP.

Eccezion fatta per la monoterapia con MTX, comunque, tutti gli effect size calcolati per le terapie di combinazione sono risultati molto piccoli dal punto di vista numerico, per quanto statisticamente significativi.

Implicazioni e limiti dello studio
I risultati di questa metanalisi divergono da quelli provenienti da altri studi, come, ad esempio, uno studio statunitense che, documentando l'esistenza di tassi di sotto-prescrizione di MTX nei pazienti con AR, suggeriscono l'impiego del farmaco a dosaggi più elevati e in formulazione sottocutanea, caratterizzata da una migliore biodisponibilità (2).

A tal riguardo, gli autori della metanalisi hanno ricordato, invece, come nel trial CONCERTO (3), condotto in pazienti naive a MTX, non fossero state rilevate differenze, in termini di attività di malattia, progressione radiografica o abilità di risposta funzionale a 6 mesi per dosaggi di MTX pari a 10 o a 20 mg/settimana, in combinazione con adalimumab.

Un altro studio, pubblicato nel 2014 (4), aveva suggerito come la monoterapia con MTX, al dosaggio iniziale di 15 mg/settimana, titolato verso l'alto di 5 mg/mese per arrivare a 25-30 mg/settimana, rappresentasse la strategia di trattamento ottimale. Tale schema di trattamento, peraltro, è stato fatto proprio dall'EULAR nelle ultime raccomandazioni relative al trattamento dell'AR (5).

Gli autori della metanalisi hanno voluto sottolineare, tuttavia, che il lavoro sopra citato includeva pazienti con AR conclamata, precedentemente trattati con altri DMARD: “Sulla base dei nostri dati – aggiungono – non siamo stati in grado di confermare l'esistenza di un effetto dose-risposta della monoterapia con MTX dopo 3-6 mesi di trattamento iniziale”.

Anzi, i pazienti con AR, naive ai DMARD, potrebbero essere maggiormente responsivi a dosi relativamente ridotte di MTX, quando valutati nel corso dei primi 6 mesi di trattamento, rispetto ai pazienti con malattia più avanzata.

E' ipotizzabile che l'impiego di un dosaggio elevato iniziale di MTX possa dar luogo all'insorgenza di un numero maggiore di effetti collaterali, responsabili di riduzioni di posologia del farmaco a livelli non efficaci (o alla sospensione dello stesso).

Lo studio pubblicato, tuttavia, non consente di trarre conclusioni al riguardo, in quanto limitato dall'assenza di dati sugli eventi avversi nel breve termine in relazione ai dosaggi di MTX utilizzati.

Un altro vulnus della metanalisi consiste nella presenza di dati insufficienti sulla durata della sintomatologia al basale, la presenza/assenza di autoanticorpi e il danno radiografico.
Inoltre, i ricercatori invitano alla cautela nell'estrapolare i risultati ottenuti da clinical trial (in condizioni e con pazienti ideali) alla pratica clinica reale tout-court: “Pur avendo corretto i dati in base all'attività di malattia al basale – spiegano gli autori – non si può escludere che i pazienti reclutati nei singoli studi utilizzati per la metanalisi, sottoposti a dosaggi elevati iniziali elevati di MTX, fossero affetti da malattia più severa, documentata da un indice HAQ e da punteggi DAS/DAS28 più elevati rispetto a quelli ottenuti in pazienti trattati con dosaggi inferiori di MTX”.

In conclusione, pur con tutti i dovuti caveat sopra menzionati, che necessitano degli opportuni approfondimenti, i dati fin qui disponibili sull'assenza di outcome clinici migliori a dosaggi inizialmente elevati di MTX suggeriscono come non valga la pena iniziare il trattamento a dosi maggiori di farmaco rispetto a quelle attualmente utilizzate.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Bergstra SA, et al "Meta-regression of a dose-response relationship of methotrexate in mono- and combination therapy in DMARD naive early rheumatoid arthritis patients" Arthritis Care Res 2016; DOI: 10.1002/acr.23164.
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2) Rohr MK, et al "The Underuse of methotrexate in the treatment of RA: a national analysis of prescribing practices in the U.S." Arthritis Care Res 2016; DOI 10.1002/acr.23152
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3) Burmester G-R et al. Efficacy and safety of ascending methotrexate dose in combination with adalimumab: the randomised CONCERTO trial. Ann Rheum Dis. 2015 Jun; 74(6): 1037–1044.
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4) den Uyl D et al. A non-inferiority trial of an attenuated combination strategy (‘COBRA-light’) compared to the original COBRA strategy: clinical results after 26 weeks. Ann Rheum Dis. 2014 Jun; 73(6): 1071–1078.
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5) Smolen JS et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis. 2014 Mar; 73(3): 492–509.
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