Sono state anticipate, nel corso di una delle sessioni del Congresso annuale EULAR, le nuove raccomandazioni della società scientifica paneuropea e internazionale sulla terapia farmacologica dell’artrite reumatoide (Il precedente aggiornamento di questo documento era del 2022) (1).

Il draft del nuovo documento, attualmente sottoposto a processo di peer review per la pubblicazione, ha ribadito l’indicazione all’impiego in prima battuta, o quando si cambia DMARD, di MTX e di glucocorticoidi (GC) nel breve termine, pur enfatizzando la necessità di ridurre rapidamente la dose d’impiego dei GC fino a sospendere totalmente l’assunzione.

Viene riaffermato con forza, dunque, che nulla batte la combinazione di metotressato + glucocorticoidi come terapia iniziale in quanto dati recenti hanno confermato che questa combinazione ha un’efficacia paragonabile o superiore rispetto ai farmaci biologici iniziali, con risposte rapide e costi inferiori.

Inoltre, il nuovo documento propone l’eliminazione della stratificazione dei pazienti al trattamento con DMARDb e DMARDts basata sui fattori prognostici: in passato, la scelta di passare a questi farmaci dipendeva dalla presenza di fattori prognostici sfavorevoli; con le nuove raccomandazioni, invece, se la prima strategia con metotressato + corticosteroidi fallisce, si passa direttamente ai farmaci biologici o ai JAK inibitori. In tal modo si evita un passaggio intermedio e si rende la decisione terapeutica più rapida.

Da ultimo, l’update del documento EULAR include una forte raccomandazione a non sospendere la terapia DMARD neppure in caso di remissione sostenuta. Mentre resta libera la scelta di ridurre i dosaggi, si supera la precedente ambiguità: smettere del tutto il trattamento non è più un’opzione consigliata.

Le nuove raccomandazioni verranno pubblicate, dopo il completamento del processo di peer review, su Annals of Rheumatic Disease, organo ufficiale EULAR.

Cenni sulle nuove raccomandazioni (razionale e modalità di implementazione)
Le raccomandazioni EULAR del 2010 (3 principi generali  e 15 raccomandazioni), del 2013 (3 principi generali e 14 raccomandazioni), del 2016 (4 principi generali e 12 raccomandazioni), del 2019 (4 principi generali e 12 raccomandazioni) e del 2022 (5 principi generali e 11 raccomandazioni) relative alla terapia dell’artrite reumatoide (AR) hanno fornito supporto ai clinici con indicazioni a tutto campo sul trattamento dei pazienti affetti da questa malattia e nella pratica clinica quotidiana.

Nel corso degli ultimi anni, però, la pubblicazione di alcun trial clinici randomizzati ha indotto la necessità di aggiornare queste raccomandazioni di trattamento.
Sono state effettuate, pertanto, due ricerche sistematiche esperte della letteratura sull'argomento, pubblicata nell’ultimo triennio, condotta sui principali database bibliografici biomedici (Pubmed, EMBASE, Cochrane, letteratura “grigia”).

La prima ha recensito i dati sull’efficacia dei DMARDs nell’AR, ed ha portato all’identificazione di 65 studi per l’aggiornamento del documento.
La seconda, invece, ha recensito i dati di safety di questi farmaci in questa condizione clinica, identificando 74 studi che sono serviti per lo stesso scopo del nuovo documento.

Le nuove linee guida anticipate al congresso sono il frutto di un lavoro multidisciplinare che ha coinvolto diversi stakeholder, dai reumatologi agli esperti in metodologia, fino ad arrivare ai pazienti affetti dalla malattia. Le raccomandazioni di trattamento sono state sviluppate utilizzando la metodologia GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation), al fine di valutare l’evidenza disponibile in base alla letteratura scientifica pubblicata. Per ciascuna delle raccomandazioni implementate è stato anche fornito il livello di consenso tra dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force.

Allo stato attuale, il documento, oggetto di peer review, consta di 5 principi generali (immutati rispetto all’edizione 2022 del documento) e di 9 raccomandazioni (due in meno rispetto alla versione precedente), frutto di fusioni e di rielaborazione e successivo accorpamento di alcune raccomandazioni presenti nella versione precedente del documento EULAR del 2022.

In attesa della pubblicazione del documento, forniamo le anticipazioni fornite nel corso della presentazione al Congresso delle raccomandazioni EULAR 2025 effettuata dal prof. Josef Smolen, professore di Medicina Interna presso l’Università di Vienna, a nome della Task Force deputata alla loro implementazione.

Principi generali
Rispetto all’edizione 2022 del documento, i principi generali non hanno subito variazioni (tranne la riformulazione di alcune frasi); il livello di consenso (LoA) medio ottenuto dopo votazione delle stesse da parte dei membri della Task Force è stato compreso tra 9,6 e 10.
Il primo principio generale afferma che il trattamento dei pazienti con AR si propone l’obiettivo di fornire la migliore cura possibile, basandosi su un processo condiviso della cura medico-paziente.

Il secondo principio generale sostiene che le decisioni relative al trattamento devono basarsi sull’attività di malattia, le problematiche di safety e altri fattori legati al vissuto dei pazienti, come la progressione del danno strutturale, la presenza di comorbilità e la progressione del danno strutturale.  

Il terzo principio generale ribadisce il ruolo dei reumatologi come gli specialisti di elezione per il trattamento dei pazienti con AR.

Il quarto principio generale sottolinea l’importanza che i pazienti abbiano accesso a farmaci diversi con differenti meccanismi d’azione per affrontare al meglio l’eterogeneità dell’AR. Si sottolinea, inoltre, come, nel corso della vita. i pazienti, possano essere sottoposti a diverse terapie successive.

L’ultimo principio generale ricorda come l’AR si associ a costi elevati sia dal punto di vista individuale che dal punto di vista sanitario e sociale e che ciò vada ben tenuto presente nella gestione della malattia da parte dei reumatologi curanti.

Raccomandazioni sottoposte a revisione
Sei raccomandazioni sono state sottoposte a revisione (talora minime) o sono state accorpate rispetto alla versione del documento del 2022 (tab.1).



Nel corso della relazione, il prof. Smolen si è soffermato sulle raccomandazioni “emendate” che riguardavano l’impiego precoce dei farmaci biologici in luogo di MTX+GC e la continuazione del trattamento con DMARD (DMARDcs, DMARDb o DMARDts) al raggiungimento della remissione (da preferire allo stop).

Impiego di MTX e glucocorticoidi
Nel corso degli ultimi anni, ha ricordato il prof. Smolen, molte raccomandazioni hanno suggerito l’impiego della terapia di combinazione MTX+GC come strategia terapeutica di prima linea dopo diagnosi di AR.
Anche in questo update si ribadisce questa indicazione: la combinazione MTX+GC è da preferire alle combinazioni DMARDb+GC o alla terapia tripla DMARD+DMARD+GC.

Alcuni dati recenti provenienti  dal trial NORD-STAR, che aveva messo a confronto MTX e GC con MTX e tre DMARDb (un farmaco anti-TNF – certolizumab pegol; una proteina di fusione costituita dalla porzione Fc della immunoglobulina G1 e dal dominio extracellulare dell'antigene 4 del linfocita T citotossico – abatacept; un antagonista recettoriale di IL-6 – tocilizumab) suggeriscono che la combinazione MTX+GC non è inferiore alla combinazione MTX+DMARDb in termini di raggiungimento della remissione CDAI (Hetland et al. BMJ 2020; 371:m4328) dopo 6 mesi. “Per questi motivi – afferma Smolen – la Task Force EULAR impegnata nell’aggiornamento delle raccomandazioni di trattamento sull’AR continua a sostenere che non c’è niente di meglio della somministrazione in prima battuta di MTX+GC in prima battuta”.

“Lo stesso dicasi per le combinazioni di 2 DMARDcs con GC rispetto alla combinazione MTX+GC - aggiunge: una nuova analisi dello studio NORD-STAR () che ha messo a confronto la combinazione MTX-GC con 2 DMARDcs e GC ha dimostrato che la combinazione MTX-GC è efficace almeno quanto la terapia tripla di combinazione e si caratterizza per un’efficacia più tempestiva, a fronte di un numero maggiore di eventi avversi di entità trascurabile. Anche questo studio recente, pertanto, suffraga la validità delle raccomandazioni EULAR relative al beneficio indiscusso della combinazione MTX+GC nell’AR all’esordio”.

Remissione: continuare il trattamento in essere (riducendo i dosaggi) o interromperlo?
Una importante novità dell’aggiornamento delle raccomandazioni sul trattamento dell’AR riguarda il destino della terapia al raggiungimento della remissione. La versione precedente delle raccomandazioni dava solo libertà di scelta sulla riduzione della posologia d’impiego del/i DMARD impiegati al raggiungimento della remissione. Il nuovo aggiornamento del documento EULAR, invece, aggiunge la forte raccomandazione a non sospendere la terapia al raggiungimento della remissione sostenuta, mentre lascia ancora una volta libertà di scelta sulla riduzione dei dosaggi impiegati di questi farmaci.

Raccomandazioni immutate rispetto all’edizione 2022 del documento
Tre raccomandazioni sono rimaste immutate rispetto alla versione del documento del 2022.
La raccomandazione n.1 afferma che occorre iniziare al più presto la terapia con DMARD, una volta posta la diagnosi di malattia (Forza della raccomandazione: A)

La raccomandazione n.2 ricorda che l’obiettivo del trattamento dovrebbe essere quello del raggiungimento del target della remissione sostenuta o della ridotta attività di malattia in tutti i pazienti (Forza della raccomandazione: A)

La raccomandazione n.8 (ex raccomandazione 10) ribadisce che, caso di fallimento terapeutico con un DMARDb o un DMARDts, dovrebbe essere preso in considerazione il trattamento con un altro DMARDb o DMARDts*; in caso di insuccesso terapeutico con un farmaco anti-TNF o un antagonista recettoriale di IL-6, è possibile prendere in considerazione il trattamento con un farmaco con differente meccanismo d’azione o con un secondo farmaco anti-TNF/antagonista recettoriale di IL-6
*previa valutazione della presenza di alcuni fattori di rischio CV e di neoplasie

Considerazioni conclusive
 Il prof. Smolen ha sottolineato nella sua comunicazione al congresso come, nel nuovo aggiornamento delle raccomandazioni EULAR per il trattamento dell’AR, la maggior parte delle raccomandazioni implementate ricalchi quelle del documento del 2022 (5 principi generali e 3 item immutati, 6 item sottoposti a revisione (compreso l’accorpamento di due raccomandazioni dell’edizione precedente in un unico item).

I key point del nuovo documento sono i seguenti:
Molte delle raccomandazioni dell’aggiornamento 2022 restano invariate
• I principi generali sono sostanzialmente gli stessi del 2022 (3 su 5 sono stati leggermente modificati)
• 4 delle 11 raccomandazioni restano identiche al 2022; 2 sono state eliminate o fuse; 3 minimamente modificate e 2 significativamente cambiate
• Le vecchie raccomandazioni 4 e 5 (sui csDMARD) sono state unificate nel nuovo punto 4
• Si conferma l’inizio della terapia con MTX (o altro csDMARD) più glucocorticoidi — nessuna strategia iniziale ha dimostrato di essere superiore
• Si continua a raccomandare l’uso di glucocorticoidi a breve termine, con rapida riduzione e cessazione
• Le vecchie raccomandazioni 7 e 8 (stratificazione in base ai fattori prognostici) sono state unificate nel nuovo punto 6, che non prevede più la stratificazione
• Il fallimento della terapia con MTX (o altro csDMARD) più glucocorticoidi è già di per sé un segno prognostico sfavorevole
• Le raccomandazioni 2025 sono quindi state snellite da 11 a 9 raccomandazioni (più 5 principi generali)

I JAK inibitori continuano ad essere raccomandati per pazienti senza fattori di rischio rilevanti, restando però sullo stesso livello (fase II) dei bDMARD, come già indicato nel 2022
• I registri finora non hanno rilevato quanto osservato nello studio ORAL-Surveillance. Tuttavia, gli RCT restano gli studi decisivi, in attesa di altri dati sui JAK inibitori in popolazioni a rischio simile; i meccanismi non sono ancora chiariti

Concludendo la sua presentazione, Smolen ha avanzato una stima sul timing di implementazione del prossimo step di raccomandazioni: “In ragione del rapido accumularsi di nuove evidenze, è lecito attendersi un update di queste raccomandazioni nell’arco dei prossimi 3 anni”.

Nicola Casella

Bibliografia
Smolen J. EULAR Recommendations for the management of rheumatoid arthritis: 2025 Update. Oral presentation. EULAR 2025.

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