Artrite reumatoide, baricitinib OK sul dolore in analisi post-hoc

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo, refrattari al trattamento con MTX, l'effetto analgesico ottenuto con il Jak inibitore baricitinib Ŕ superiore a quello osservato con un farmaco anti-TNF di confronto o con placebo, stando ad un'analisi post-hoc dei dati a 24 settimane dello studio registrativo RA-BEAM, presentata a San Diego, in occasione dell'edizione 2017 del congresso ACR. L'effetto anti-infiammatorio, da solo, non sembra essere sufficiente per spiegare il vantaggio dell'azione analgesica osservato con baricitinib.

Nei pazienti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo, refrattari al trattamento con MTX, l'effetto analgesico ottenuto con il Jak inibitore baricitinib è superiore a quello osservato con un farmaco anti-TNF di confronto o con placebo, stando ad un'analisi post-hoc dei dati a 24 settimane dello studio registrativo RA-BEAM, presentata a San Diego, in occasione dell'edizione 2017 del congresso ACR.

L'aspetto interessante emerso da questa analisi è però, secondo gli autori, quello secondo il vantaggio dell'azione analgesica osservato con baricitinib rispetto ad adalimumab potrebbe non essere dovuto soltanto ai meccanismi anti-infiammatori delle due molecole, ma all'azione combinata con un meccanismo ancora sconosciuto che merita di essere approfondito in studi ulteriori, ai fini dell'ottimizzazione di trattamento di questi pazienti.

Informazioni su baricitinib
Baricitinib è un inibitore selettivo di un particolare gruppo di enzimi definiti JAK. E’ nota l’esistenza di quattro enzimi JAK: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. Si ritiene che le citochine JAK-dipendenti siano implicate nella patogenesi di un certo numero di malattie infiammatorie e autoimmuni; pertanto, i JAK inibitori potrebbero essere utili per il trattamento di una vasta gamma di malattie infiammatorie.  In caso di alterata regolazione dell’attività di specifici enzimi JAK si può infatti sviluppare un processo infiammatorio e un’attivazione anomala del sistema immunitario. Baricitinib agisce direttamente sugli enzimi JAK1 e JAK2 modulando la sintesi di citochine JAK-dipendenti, oggi considerate coinvolte nella patogenesi di numerose malattie infiammatorie e autoimmuni, come appunto l’artrite reumatoide.
Nel dicembre 2009, Lilly e Incyte hanno annunciato un accordo di collaborazione per lo sviluppo e la commercializzazione di baricitinib e di determinate molecole sperimentali per i pazienti affetti da malattie infiammatorie e autoimmuni. Attualmente Baricitinib è in studio anche per psoriasi, nefropatia diabetica e dermatite atopica. 
E' dello scorso inverno l'approvazione del farmaco da parte della Commissione Europea per la terapia dell’artrite reumatoide da moderata a severa.

Razionale dello studio
La valutazione del miglioramento del dolore durante il trattamento dell'AR potrebbe essere di aiuto nel prendere decisioni terapeutiche condivise tra medici curanti e pazienti, scrivono gli autori nell'abstract del lavoro presentato al Congresso.

Ciò in quanto l'azione analgesica può avere ripercussioni positive su alcuni outcome di malattia riferiti dai pazienti.

Nello studio RA-BEAM era già stato osservato come baricitinib, in monosomministrazione giornaliera al dosaggio di 4 mg, fosse in grado di determinare miglioramenti clinici significativi in pazienti con AR attiva e risposta inadeguata a MTX rispetto ad adalimumab e a placebo (2).

L'obiettivo di questa analisi post-hoc è stato quello, pertanto, di valutare il tempo e la probabilità di conseguire livelli differenti di controllo del dolore grazie all'impiego dell'inibitore di Jak chinasi rispetto al farmaco anti-TNF di confronto e a placebo.

Disegno dello studio
I risultati a 12 settimane del trial RA-BEAM avevano documentato un'associazione del trattamento con baricitinib ad un miglioramento significativo del dolore.
Nello specifico, a 12 settimane, un numero maggiore di pazienti trattati con baricitinib aveva soddisfatto l'endpoint della risposta ACR20 rispetto ai pazienti trattati con il farmaco anti-TNF di confronto o con placebo (70% vs. 61% vs. 40%, rispettivamente).

Nell'analisi ITT, condotta su 1305 pazienti aventi un'età media di 53 anni e con AR attiva di grado moderato-severo, 487 pazienti erano trattati con baricitinib, 330 con adalimumab e 488 con placebo.

Il dolore è stato valutato mediante scala VAS graduata da 0 a 100 mm in corrispondenza di ciascuna visita di controllo. Sono stati utilizzati, invece, modelli matematici ad hoc per la valutazione della probabilità di osservare miglioramenti del dolore, su scala VAS, ≥30%, ≥50%, e ≥70% a 24 settimane e la stima del tempo mediano in corrispondenza del quale un paziente su 2 raggiungeva le soglie sopra indicate.

Da ultimo, l'effetto analgesico è stato analizzato in base a sottogruppi dei livelli di dolore percepito, espressi su scala VAS (< mediana, > mediana).

Risultati principali
Nei pazienti trattati con baricitinib, le probabilità di raggiungere un miglioramento del dolore di almeno il 30%, 50% e 70% sono state maggiori sia rispetto al gruppo placebo che al gruppo trattato con il farmaco anti-TNF di confronto, con valori di hazard ratio pari, rispettivamente, a 1,7, 1,9 e 2,5 (p<0,001) rispetto al gruppo placebo, e pari a 1,1 (p=0,145), 1,2 (p=0,032) e 1,3 (p=0,003) rispetto ad adalimumab.

Quanto al tempo mediano in corrispondenza del quale un paziente su due ha sperimentato un miglioramento del dolore di almeno il 30%, 50% e 70%, baricitinib ha raggiunto questo obiettivo in tempi più brevi (1,9, 4 e 12,4 settimane con baricitinib; 2, 7,9 e 20 settimane con adalimumab; 4,6, 14 e >24 settimane con placebo).

Gli effetti dell'inibitore di Jak chinasi sul miglioramento del dolore sono risultati consistenti, indipendentemente dalla severità iniziale del dolore. Al contrario, il miglioramento del dolore nei pazienti trattati con il farmaco anti-TNF o placebo variavano in base alla severità iniziale del dolore.

Implicazioni dello studio e questioni aperte
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio hanno ricordato come, a 24 settimane, la riduzione del dolore osservata nei pazienti trattati con baricitinib e adalimumab fosse pressochè sovrapponibile per livelli di proteina reattiva C uguali o inferiori a 3 mg/L; in corrispondenza di valori più elevati di CRP, invece, è stata osservata una differenza di analgesia a favore dell'inibitore di Jak chinasi.

Sfruttando alcuni modelli per identificare la quota di effetto analgesico attribuibile ad una riduzione dell'infiammazione con quella attribuibile ad altri fattori, i ricercatori sono addivenuti alla conclusione che, nel primo caso, il miglioramento ottenuto con i 2 farmaci aventi 2 meccanismi anti-infiammatori diversi era sovrapponibile; nel secondo caso, invece, si ritiene che abbiano contribuito in misura maggiore fattori extra-infiammatori (ancora sconosciuti, solo postulati) all'effetto analgesico osservato con baricitinib.

In attesa di avanzare ipotesi sul meccanismo extra-infiammatorio coinvolto, materia di prossimi studi, i ricercatori hanno ricordato la natura multifattoriale del dolore (articolare e/o neuropatico) associato all'AR. Questi, tuttavia, durante la discussione del lavoro, si sono mostrati scettici sulla capacità di un solo agente farmacologico di trattare contemporaneamente i molteplici pathway coinvolti nella percezione del dolore associato all'AR.

NC

Bibliografia
1. Taylor PC et al. Rapid and Sustained Pain Improvement in Rheumatoid Arthritis Patients Treated with Baricitinib Compared to Adalimumab or Placebo; ACR 2017; Abstract n.855
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2) https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/artrite-reumatoide-baricitinib-nuova-alternativa-terapeutica-orale-23415