Ortopedia e Reumatologia

Artrite reumatoide, baricitinib riduce progressione radiografica del danno articolare

Alcuni studi registrativi di fase 3 pubblicati (RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD) suggeriscono come il trattamento giornaliero con baricitinib (dosaggi 2 e 4 mg) sia in grado di ridurre in modo determinante l'infiammazione e il danno articolare in pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo . Lo ricorda una rassegna sistematica di letteratura di recente pubblicazione su Arthritis Research & Therapy. Non solo: gli studi preclinici recensiti nella review sottolineano come l'inibitore Jak abbia un effetto osteoprotettivo che aumenta la mineralizzazione negli osteoblasti senza avere impatto sugli osteoclasti.

Alcuni studi registrativi di fase 3 pubblicati (RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD) suggeriscono come il trattamento giornaliero con baricitinib (dosaggi 2 e 4 mg) sia in grado di ridurre in modo determinante l’infiammazione e il danno articolare in pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo . Lo ricorda una rassegna sistematica di letteratura di recente pubblicazione su Arthritis Research & Therapy. Non solo: gli studi preclinici recensiti nella review sottolineano come l’inibitore Jak abbia un effetto osteoprotettivo che aumenta la mineralizzazione negli osteoblasti senza avere impatto sugli osteoclasti.

Baricitinib, inibitore selettivo di Jak chinasi, è un trattamento efficace e ben tollerato nei pazienti con AR che hanno sperimentato una risposta insoddisfacente a uno o più farmaci anti-TNF.
Nei pazienti con AR; la prevenzione del danno alla cartilagine e all’osso rappresenta un obiettivo terapeutico importante. I farmaci anti-Jak, come baricitinib, sono attualmente sotto studio come possibili trattamenti efficaci di questo aspetto di malattia.

In tutti gli studi di fase 3 sull’impiego di baricitinib nell’AR, la progressione radiografica era misurata utilizzando il punteggio totale di Sharp modificato da van der Heijde (mTSS): valori più elevati di questo punteggio (avente un range compreso da 0 a 448) erano indicativi di maggior danno articolare.

Focus sugli studi clinici considerati nella review
RA-BEGIN
E’ un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. agente attivo, della durata di 52 settimane, condotto in 588 pazienti con sintomi iniziali di AR. I pazienti erano stati randomizzati a monoterapia settimanale con MTX, baricitinib 4 mg/die in monoterapia o a trattamento combinato.

I risultati a 24 settimane hanno documentato il raggiungimento con baricitinib, da solo o in combinazione, di una percentuale di pazienti con risposta ACR20 superiore alla monoterapia con MTX (+77% per la monoterapia con baricitinib; +78% per la terapia combinata, +62% per la monoterapia con MTX).

Non solo. La differenza vs. MTX è risultata statisticamente significativa per mTSS e per il punteggio di erosione nel gruppo in terapia di combinazione come pure significativa è risultata più significativa la proporzione di pazienti che non ha sperimentato progressione radiografica di malattia con baricitinib da solo rispetto a MTX da solo.

RA-BEAM
E’ un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato sia vs. placebo che vs. agente attivo, della durata di un anno, condotto su 1.307 pazienti con AR attiva di grado moderato-severo e risposta insoddisfacente a MTX.

I pazienti di questo studio erano stati randomizzati a trattamento con placebo, baricitinib 4 mg/die o adalimumab 40 a settimane alterne. Ancora una volta è stata osservata la superiorità del trattamento con il Jak inibitore in termini di percentuale di pazienti con risposta ACR20 rispetto agli altri trattamenti previsti dal protocollo dello studio (70% vs. 61&, rispettivamente).

Inoltre, nel corso dell’ultima settimana, i pazienti trattati con baricitinib hanno sperimentato variazioni medie di mTSS, punteggio di erosione e restringimento della rima articolare di entità minore; una proporzione più ampia di pazienti trattati con baricitinib, invece, non è andata incontro a progressione radiografica di malattia.

RA-BUILD
E’ un trial clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, della durata di 24 settimane, condotto su 684 pazienti con AR attiva di grado moderato-severo, naive ai farmaci biologici e con risposta insoddisfacente on intolleranza ad almeno 1 DMARDcs. I pazienti erano stati randomizzati a trattamento con 2 o 4 mg di baricitinib oppure a placebo, in aggiunta a terapie di background.
I risultati hanno mostrato che la risposta ACR20 a 12 settimane era significativamente maggiore con baricitibib 4 mg rispetto al placebo (62% vs. 39%).

Analisi esplorative con riferimento alla progressione radiografica di malattia hanno documentato una riduzione statisticamente significativa del punteggi mTSS e del restringimento della rima articolare dal basale a 24 settimane con baricitinib ad entrambi i dosaggi rispetto a placebo, anche se la riduzione del punteggio erosivo vs. placebo è risultata significativa solo al dosaggio maggiore del Jak inibitore.

Da ultimo, una recente analisi condotta su 240 pazienti in questo gruppo ha mostrato che il trattamento giornaliero con baricitinib 4 mg era in grado di ridurre in modo significativo i marcatori sierici di infiammazione sinoviale articolare e la distruzione tissutale.

RA-BEYOND
I pazienti che avevano completato gli studi clinici di fase 2 e 3 erano eleggibili ad entrare nello studio di estensione a lungo termine RA-BEYOND, tuttora in essere, A 52 settimane, i pazienti dello studio RA-BEGIN che erano stati sottoposti a trattamento con MTX o baricitinib 4 mg e MTX sono passati a trattamento monoterapico con baricitinib 4 mg.

I pazienti du tutti i 3 studi (RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD) hanno mostrato variazioni di entità significativamente ridotta dei punteggi mTSS e del punteggio relativo all’erosione.

I ricercatori hanno osservato che la proporzione di pazienti che non sperimentava progressione radiografica di malattia era maggiore nel gruppo in terapia di combinazione o con baricitinib in monoterapia rispetto alla monoterapia con MTX, e che i risultati ottenuti erano statisticamente significativi per la terapia di combinazione rispetto alla monoterapia con MTX.

Inoltre, considerando i gruppi degli studi RA-BEAM e RA-BUILD, i pazienti che avevano iniziato il trattamento con baricitinib 4 mg hanno mostrato variazioni significativamente ridotte del restringimento della rima articolare e una minore progressione radiografica di malattia vs. placebo.

Considerazioni sui risultati ottenuti negli studi clinici
Nella review recentemente pubblicata, i pazienti in trattamento con il farmaco hanno sperimentato una soppressione dose dipendente della sinovite, dell’osteite, dell’erosione  e della perdita di cartilagine vs. placebo
Questo, stando agli estensori della review, è stato confermato in 3 studi registrativi di fase 3 (RA-BEGIN, RA-BEAM e RA-BUILD), utilizzando l’imaging a risonanza magnetica per valutare il danno articolare strutturali in diversi timepoint.

Per quanto la posologia giornaliera di 2 mg si sia dimostrata in grado di migliorare leggermente i sintomi di AR, il dosaggio più efficace è quello maggiore (4 mg), perché la differenza di outcome tra il trattamento attivo al dosaggio inferiore e il placebo non è risultata significativa nella maggior parte dei casi.
Gli studi di fase 3 sopra citati confermano che il trattamento con baricitinib al dosaggio maggiore inibisce in misura più rilevante sia l’infiammazione articolare che la progressione radiografica del danno articolare.

NC

Bibliografia
Emery P et al. Baricitinib inhibits structural joint damage progression in patients with rheumatoid arthritis-a comprehensive review. Arthritis Res Ther. 2021;23(1):3. Published 2021 Jan 4. doi:10.1186/s13075-020-02379-6
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