Artrite reumatoide: con upadacitinib, preservato nel tempo l'obiettivo "remissione" di malattia #EULAR2019

Ortopedia e Reumatologia

Presentati a Madrid, nel corso del congresso EULAR, i nuovi dati a lungo termine sul trattamento dell'artrite reumatoide (AR) con upadacitinib, un nuovo JAK inibitore avente azione specifica sulla JAK1 attualmente in studio nel programma di studi clinici di fase 3 SELECT. Le analisi a lungo termine degli studi SELECT EARLY, SELECT COMPARE, SELECT BEYOND e SELECT NEXT, infatti, hanno documentato, anche a distanza di 48 o 60 settimane di terapia con questo farmaco in sottopopolazioni diverse di pazienti con artrite reumatoide (AR) (a seconda del trial considerato), il beneficio di questo trattamento in termini di miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia. Inoltre, gli studi hanno anche dimostrato come si mantenga nel tempo anche la remissione clinica di malattia (cioč il quasi azzeramento dei segni e dei sintomi della malattia), la cui valutazione si basa principalmente sul punteggio del Disease Activity Score 28 C-Reactive Protein (DAS28-CRP) che per essere considerati in remissione deve essere minore di 2,6.

Tra le novità relative ai farmaci presentate a Madrid nel corso del congresso EULAR, hanno destato particolare interesse i nuovi dati a lungo termine sul trattamento dell'artrite reumatoide (AR) con upadacitinib, un nuovo JAK inibitore avente azione specifica sulla JAK1 attualmente in studio nel programma di studi clinici di fase 3 SELECT.

Le analisi a lungo termine degli studi SELECT EARLY, SELECT COMPARE, SELECT BEYOND e SELECT NEXT, infatti, hanno documentato, anche a distanza di 48 o 60 settimane di terapia con questo farmaco in sottopopolazioni diverse di pazienti con artrite reumatoide (AR) (a seconda del trial considerato), il beneficio di questo trattamento in termini di miglioramento dei segni e dei sintomi di malattia.

Inoltre, gli studi hanno anche dimostrato come si mantenga nel tempo anche la remissione clinica di malattia (cioè il quasi azzeramento dei segni e dei sintomi della malattia), la cui valutazione si basa principalmente sul punteggio  del Disease Activity Score 28 C-Reactive Protein (DAS28-CRP) che per essere considerati in remissione deve essere minore di 2,6.

Alcune informazioni su upadacitinib e sui trial del programma SELECT
Upadacitinib, un inibitore selettivo JAK1, ha un ruolo documentato nella patofisiologia dell'AR di altri disturbi infiammatori mediati dal sistema immunitario (box 1). La sua efficacia terapeutica è stata studiata nell'AR nel programma SELECT e in molteplici patologie immunitarie mediate come l'artrite psoriasica, la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, la spondilite anchi-losante e la dermatite atopica. Il programma SELECT di fase 3 in pazienti con AR ha valutato più di 4.000 pazienti con malattia da moderata a grave in 6 studi (box 2)

Sottoanalisi degli studi SELECT su efficacia a lungo termine presentate al Congresso EULAR
Nel corso di questo congresso, sono stati presentati 4 poster relativi alla valutazione di efficacia a lungo termine (48 o 60 mesi) di 4 studi del programma SELECT: SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND.

Ecco, di seguito, una disamina dei risultati ottenuti in queste analisi

1) Studio SELECT-EARLY
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
Lo studio SELECT-EARLY è un trial di fase 3 multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, per gruppi paralleli, controllato vs. trattamento attivo, che si è proposto l'obiettivo di valutare sicurezza ed efficacia della monoterapia con upadacitinib rispetto a quella con MTX in pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive a MTX.

Nella prima fase dello studio, i pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1 al trattamento con upadacitinib (15 o 30 mg/die) o a MTX. Il trial comprendeva anche un sottostudio giapponese nel corso del quale pazienti con AR erano stati randomizzati, secondo uno schema 2:1:1:1 al trattamento con upadacitinib 7,5 mg, 15 mg, 30 mg/die o con MTX.

L'endpoint primario era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva raggiunto la risposta ACR50 dopo 12 settimane di trattamento e la remissione clinica (punteggio DAS28 uguale o inferiore a 2,6) dopo 24 settimane di trattamento rispetto a MTX.

Tra gli endpoint secondari principali considerati vi erano la proporzione di pazienti che aveva raggiunto la risposta ACR20, ACR70 e la LDA (DAS-CRP uguale o inferiore a 3,2). come pure variazioni del punteggio radiografico mTSS (the modified total Sharp score) e del punteggio di disabilità HAQ-DI.

I risultati a 12 e a 24 settimane hanno documentato il soddisfacimento degli endpoint primari (risposta ACR50 a 12 e a 24 settimane) ad entrambi i dosaggi del farmaco sperimentale testato in monoterapia. Non solo: upadacitinib è stato in grado di inibire in modo statisticamente significativo la progressione radiografica di malattia a 24 settimane rispetto a MTX.

Inoltre, la remissione clinica è stata raggiunta dal 36% e dal 41% dei pazienti trattati con 15/30 mg di upadacitinib rispetto al 14% dei pazienti trattati con MTX a 12 settimane.

La LDA (ridotta attività di malattia) è stata raggiunta dal 53% e dal 55% dei pazienti trattati con 15/30 mg di upadacitinib, rispettivamente, rispetto al 28% dei pazienti in trattamento con MTX a 12 settimane.

Dati di efficacia a 48 settimane
Al raggiungimento di questo time point, i pazienti in trattamento con upadacitinib ad entrambi i dosaggi testati (15 mg e 30 mg) hanno continuato a mostrare miglioramenti significativamente maggiori relativamente ad alcuni outcome clinici, funzionali e riferiti dai pazienti (PRO) – eccezion fatta per l'indice FACIT-F al dosaggio più basso di upadacitinib rispetto a MTX (tab).

A 48 settimane, la remissione definita in base all'indice CDAI è stata raggiunta, rispettivamente, dal 33% e dal 40% dei pazienti in trattamento con upadacitinib 15 mg e 30 mg rispetto al 17% dei pazienti trattati con MTX. Invece, il 28% e il 33% dei pazienti trattati con l'inibitore di JAK1 ha raggiunto la remissione di malattia in base ai criteri Booleani vs. 13% dei pazienti trattati con MTX.


2) Studio SELECT-COMPARE
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
Pazienti con AR attiva, nonostante il trattamento con MTX, erano stati randomizzati in doppio cieco, secondo uno schema 2:2:1, al trattamento in monosomministrazione giornaliera con upadacitinib 15 mg, placebo, o adalimumab a settimane alterne, in presenza di continuazione del trattamento con MTX.

Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalla percentuale di pazienti soddisfacenti la risposta ACR20 e dalla percentuale di pazienti che raggiungevano la remissione di malattia (punteggio DAS28-CRP<2,6) a 12 settimane dall’inizio dello studio.

Tra gli endpoint secondari, invece, vi erano il soddisfacimento della condizione di non-inferiorità (e di superiorità) di upadacitinib vs. adalimumab a 12 settimane (per ACR50, DAS28CRP<3,2, la variazione del dolore percepito rispetto al basale e quella del punteggio di disabilità HAQ, nonché l’inibizione radiografica di malattia ottenuta con upadacitinib vs. placebo a 26 settimane.

Dopo 12 settimane, un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con updacitinib ha soddisfatto la risposta ACR20 rispetto al placebo, come pure il raggiungimento della remissione di malattia, definito dal punteggio DAS28-CRP<2,6.

Upadacitinib si è rivelato superiore anche rispetto ad adalimumab a 12 settimane in termini di: a) numero di pazienti che hanno soddisfatto la risposta ACR50; b) proporzione di pazienti che ha raggiunto la ridotta attività di malattia, definita dal punteggio DAS28-CRP<3,2; c) variazione del dolore percepito e della disabilità rispetto al basale. Non solo: tali differenze si sono mantenute fino a 26 settimane di osservazione.

I ricercatori hanno anche osservato che, a 26 settimane, i pazienti trattati con upadacitinib mostravano una minore progressione radiografica di malattia rispetto a quelli del gruppo placebo e che un numero significativamente più elevato di pazienti trattati con upadacitinib non andava incontro a progressione radiografica di malattia.

Dati a 48 settimane
Il protocollo dello studio prevedeva uno switch terapeutico in  cieco da placebo a upadacitinib oppure da upadacitinib ad adalimumab (e viceversa) al manifestarsi di una delle condizioni seguenti:
miglioramento <20% della conta delle articolazioni tumefatte e dolenti a 14, 18 e 22 settimane
a 26 settimane, in caso di mancato raggiungimento della ridotta attività di malattia (punteggio CDAI <10)
a 26 settimane tutti i pazienti rimasti nel gruppo placebo sono passati a trattamento con upadacitinib

Ciò premesso, a 48 settimane, il trattamento con upadacitinib ha confermato la sua superiorità rispetto al trattamento con il farmaco anti-TNF di confronto (adalimumab), sia in termini di raggiungimento delle risposte ACR20/50/70 (fig.) [65/49/36% vs. 54/40/23%, rispettivamente; p<0,01], che in termini di miglioramento del punteggio HAQ-DI di disabilità e di riduzione del dolore (p<0,01 e p<0,05 rispettivamente).

Per quanto riguarda lo stato di attività di malattia, anche in questo caso il trattamento con upadacitinib si è rivelato superiore a quello con adalimumab: i punteggi DAS28(CRP) indicativi, rispettivamente, dello stato di remissione o di ridotta attività di malattia (<2,6/<3,2) e quelle determimate dai punteggi CDAI, SDAI e dai criteri Booleani si sono mantenuti superiori con l'inibitore di JAK1 rispetto al farmaco anti-TNF di confronto (fig).

Da ultimo, il trattamento con upadacitinib è stato in grado di mantenere più efficacemente il controllo della progressione radiografica di malattia rispetto al farmaco di controllo.

3) Studio SELECT-NEXT
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
SELECT-NEXT è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, he ha valutato l'efficacia e la sicurezza di 2 dosi giornaliere (15 e 30 mg) di upadacitinib in pazienti adulti con AR moderata-severa in dose stabilizzata con DMARDcs e con risposta inadeguata ad altro DMARDcs. Gli endpoint primari includevano la percentuale di soggetti che avevano ottenuto una risposta ACR20 e LDA dopo 12 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includevano la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 e ACR70 e la remissione clinica alla settimana 12. I risultati dello studio SELECT-NEXT hanno mostrato che dopo 12 settimane di trattamento, le dosi giornaliere di upadacitinib 15 mg e 30 mg, hanno soddisfatto in misura superiore gli en-dpoint primari di ACR20 e LDA. Anche tutti gli endpoint secondari classificati sono stati raggiunti anche con entrambe le dosi in proporzioni percentuali di pazienti maggiori.

Dati a 60 settimane
Il protocollo dello studio prevedeva, a partire dalla 12esima settimana dall'inizio del trial, l'inizio della fase di estensione in cieco, nel corso della quale i pazienti inizialmente randomizzati a placebo erano sottoposti a switch terapeutico ad uno dei due dosaggi previsti di upadacitinib. I pazienti inizialmente allocati a trattamento con uno dei due dosaggi previsti del farmaco, continuavano il trattamento inizialmente assegnato dalla randomizzazione.

Fatta questa premessa, i risultati a 60 settimane hanno documentato una progressione o un mantenimento degli outcome clinici e funzionali nei pazienti allocati sin dall'inizio al trattamento con uno dei due dosaggi previsti di upadacitinib.

Nello specifico, la risposta ACR50 è stata raggiunta, rispettivamente, dal 73% e dal 71% dei pazienti sottoposti a trattamento con upadacitinib 15 mg e 30 mg, mentre la risposta ACR70 è stata soddisfatta, rispettivamente, nel 52% e nel 46% dei casi (fig.)

Quanto allo stato di malattia, il 59% e il 56% dei pazienti ha raggiunto la remissione di malattia secondo il punteggio DAS28(CRP), mentre il 35% e il 32% ha tagliato questo traguardo in base al punteggio CDAI (fig.).

Da ultimo, i pazienti che son passati da placebo a upadacitinib, indipendemente dal dosaggio, ha mostrato risultati sovrapponibili a quelli ottenuti dai pazienti randomizzati sin dall'inizio a trattamento con l'inibitore di JAK1.

4) Studio SELECT-BEYOND
Obiettivi e popolazione pazienti considerata
SELECT-BEYOND è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di 2 dosi giornaliere pari 15 mg e 30 mg di upadacitinib in pazienti adulti con artrite da moderata a grave. I pazienti che hanno partecipato allo studio erano in trattamento con una dose stabile di DMARD sintetici convenzionali (csDMARDs) e avevano avuto una inadeguata risposta o erano intolleranti ai bDMARDs.Gli endpoint primari includevano la percentuale di soggetti che avevano ottenuto una risposta ACR20 e LDA dopo 12 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includono la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 e ACR70 alla settimana 12. I risultati dello studio SELECT-BEYOND hanno mostrato che dopo 12 settimane di trattamento, le dosi giornaliere di upadacitinib, 15 mg e 30 mg, hanno soddisfatto in misura superiore gli endpoint primari di ACR20 e LDA. Anche tutti gli endpoint secondari classificati sono stati raggiunti anche con entrambe le dosi in proporzioni percentuali di pazienti maggiori.

Dati a 60 settimane
Il protocollo dello studio prevedeva, a partire dalla dodicesima settimana di trattamento, che i pazienti inizialmente randomizzati ad upadacitinib continuassero il trattamento in questione alla dose assegnata, mentre i pazienti inizialmente allocati a placebo passavano a trattamento con upadacitinib, con uno dei due dosaggi previsti. I pazienti che completavano la 24esima settimana di trattamento entravano nella fase di estensione in cieco dello studio.

I risultati a 60 settimane hanno confermato la capacità del farmaco di trattare efficacemente i segni e i sintomi di malattia, migliorando la funzione fisica.

Nello specifico, è stato documentato il raggiungimento delle risposte ACR20/50/70, rispettivamente, nel 77/84/52% e nel 61/33/42% dei pazienti in trattamento con upadacitinib 15 e 30 mg (fig.).

Per quanto riguarda lo stato di malattia, invece, la remissione, definita da un punteggio DAS28(CRP)<2,6 è stata raggiunta, rispettivamente, dal 53% e dal 52% dei pazienti in trattamento con l'inibitore di JAK1, mentre la remissione CDAI e quella Booleana, rispettivamente, dal 20% e 32% nel primo caso e dal 15% e 20% nel secondo.

Da ultimo, i pazienti passati a upadacitinib da placebo hanno mostrato efficacia paragonabile rispetto ai pazienti allocati fin da principio a trattamento attivo.

Le implicazioni di questi dati
Nel commentare ai nostri microfoni i risultati di questi sottostudi a lungo termine sui 4 trial clinici SELECT analizzati, la prof.ssa Elisa Gremese (Professore Associato di Reumatologia, Fondazione Policlinico Universitario Gemelli, Università Cattolica del Sacro Cuore, Roma) ha sottolineato come”...quanto visto confermi l'efficacia di upadacitinib nel trattamento di sottopopolazioni diverse di pazienti con AR, comprese quelle più complicate da gestire, in quanto già refrattarie alle opzioni terapeutiche più avanzate nel campo, rappresentate dai farmaci biologici”.

A dare man forte a questi risultati sono, soprattutto i dati relativi ad un outcome di efficacia molto stringente, come la remissione di malattia: “Per noi clinici – ha ricordato la prof.ssa Gremese – la remissione implica, sulla base dell'impiego di alcuni indici clinimetrici diversi – come il punteggio DAS28 o l'indice CDAI, per fare degli esempi – che un trattamento è efficace. Per il vissuto del paziente, invece, la remissione ha un significato fondamentale, in quanto segna il suo possibile ritorno alla vita normale, o comunque ad una condizione in cui la malattia può essere tenuta efficacemente sotto controllo”.

L’approvazione Fda all'impiego del farmaco nell'AR dovrebbe arrivare nei prossimi mesi, in quanto il farmaco viene valutato con procedura di urgenza in quanto ha ricevuto la  Priority Review dell’agenzia americana. In Europa, l’agenzia dei medicinali dovrebbe esprimersi entro la fine dell’anno.

E' auspicabile che gli ultimi risultati positivi ottenuti possano a breve trovare conferma anche nella pratica clinica reale.

NC

Bibliografia
1) van Vollenhoven R et al. Monotherapy with upadacitinib in MTX-naive patients with rheumaoid arthritis: results at 48 weeks frome the SELECT-EARLY Study; Abstract THU0197; EULAR2019
2) Fleischmann R et al. Safety and Effectveness of Upadacitnib or Adalimumab in Patents With Rheumatoid Arthrits Results at 48 Weeks From the SELECT-COMPARE Study; Abstract FRI0147; EULAR2019
3) Burmester GR et al Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitnib in Patents With Rheumatoid Arthrits and an Inadequate Response to csDMARDs:
Results at 60 Weeks From the SELECT-NEXT Study; Abstract FRI0132; EULAR2019
4) Genovese MC et al. Upadacitnib in Patents With Rheumatoid Arthrits and Inadequate Response or Intolerance to Biological DMARDs: Results at 60 Weeks From the SELECT-BEYOND Study; Abstract THU0172; EULAR2019