Artrite reumatoide, con upadacitinib soddisfatto l'obiettivo "remissione" indipendentemente dalla definizione adottata #ACR2019

Ortopedia e Reumatologia

Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1 attualmente oggetto di valutazione clinica nell'artrite reumatoide (AR) nel programma di studi clinici di fase III SELECT, ha consentito il raggiungimento dell'obiettivo della "remissione di malattia", indipendentemente dalla sua definizione, nei trial SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE e SELECT-BEYOND, a suggerire l'efficacia del farmaco su tutte le componenti interessate al raggiungimento del controllo dell'attivitą di malattia. Queste le conclusioni di un'interessante analisi post-hoc, presentate nel corso del congresso annuale dell'American College of Rheumatology ad Atlanta (Usa).

Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1 attualmente oggetto di valutazione clinica nell'artrite reumatoide (AR) nel programma di studi clinici di fase III SELECT, ha consentito il raggiungimento dell’obiettivo della “remissione di malattia”, indipendentemente dalla sua definizione, nei trial SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE e SELECT-BEYOND, a suggerire l’efficacia del farmaco su tutte le componenti interessate al raggiungimento del controllo dell’attività di malattia.

Queste le conclusioni di un’interessante analisi post-hoc, presentate nel corso del congresso annuale dell’American College of Rheumatology ad Atlanta (Usa).

Come si valuta il controllo dell’attività di malattia nell’artrite reumatoide?
La terapia dell’artrite reumatoide (AR), come è noto, ha come suo obiettivo prioritario, quello del raggiungimento di un controllo stringente dell’attività di malattia (remissione o ridotta attività di malattia).

“Il raggiungimento della remissione – spiega ai nostri microfoni il prof. Francesco Ciccia, Ordinario di Reumatologia, Università degli studi della Campania "Luigi Vanvitelli"  – equivale a dire per il paziente conseguire l’obiettivo della scomparsa di ogni segno e sintomo di malattia. Remissione significa bloccare la progressione del danno radiografico e quindi, nel lungo termine, garantire al paziente una normale funzionalità articolare, come se non avesse più la malattia”.

Ad oggi, nell’AR, vengono utilizzate diverse metodologie di valutazione composite, basate su punteggio, per misurare l’attività di malattia.

Tra queste abbiamo:
- il punteggio DAS28, calcolato mediante l’impiego di alcuni parametri, quali la conta delle articolazioni dolenti/tumefatte (SJC/TJC) su 28 articolazioni, la velocità di eritrosedimentazione (VES) o i livelli di proteina C reattiva (CRP) e lo stato di salute generale
- il punteggio CDAI, dato dalla sommatoria di una serie di parametri di valutazione quali la conta delle articolazioni dolenti/tumefatte (SJC/TJC), la valutazione globale del paziente (PtGA) e quella del medico (PhGA)
- il punteggio SDAI, dato dalla sommatoria dei parametri valutati nell’indice CDAI sopra indicato, con l’aggiunta della valutazione dei livelli circolanti di CRP
- i criteri Booleani di remissione ACR/EULAR (si ha remissione a seguito del soddisfacimento di una delle due condizioni: a) TJC, SJC, CRP, PGA ≤ 1 in tutti i casi; b) punteggio SDAI ≤ 3,3

Razionale dell’analisi post-hoc
Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1, ha un ruolo documentato nella patofisiologia dell’AR di altri disturbi infiammatori  mediati  dal  sistema  immunitario.  La  sua efficacia  terapeutica  è  stata  studiata  nell’AR  nel  programma  SELECT  e  in  molteplici  patologie  immunitarie  mediate  come  l’artrite  psoriasica,  la  malattia  di  Crohn,  la colite  ulcerosa,  la  spondilite anchilosante e la dermatite atopica. Il programma SELECT di  fase  3  in  pazienti  con  AR  ha  valutato  più  di  4.000  pazienti  con  malattia  da moderata  a  grave  in  6  studi con sottopopolazione di pazienti con AR diverse.

L’analisi post-hoc presentata al Congresso si è proposta l’obiettivo di caratterizzare la remissione raggiunta da pazienti con AR reclutati in tre trial clinici del programma SELECT: 1) Studio SELECT-EARLY (pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive a MTX); 2) Studio SELECT-COMPARE (pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, con risposta insoddisfacente a MTX; 3) Studio SELECT-BEYOND (pazienti adulti con AR di grado moderato-severo e risposta pregressa insoddisfacente ai DMARDb). Nello specifico, è stata valutata la proporzione di pazienti in trattamento con upadacitinib vs. placebo e agente attivo di comparazione che avevano raggiunto lo stato di remissione, anche sulla base del soddisfacimento delle singole componenti incluse nel punteggio composito.

Per fare ciò, i ricercatori hanno valutato il raggiungimento dello stato di remissione clinica sulla base delle 4 definizioni seguenti:
- DAS28(CRP) <2,6
- CDAI ≤2,8
- SDAI ≤3,3
- Criteri booleani  (TJC28 ≤1, SJC28 ≤1, PtGA ≤1, and hsCRP ≤1)

E’ stata successivamente calcolata la variazione media rispetto al basale per ognuna delle componenti individuali facenti parte delle 4 misure composite di remissione considerate.

Miglioramento di tutte le componenti di attività di malattia con upadacitinib
Dall’analisi dei dati dello studio SELECT-EARLY, è emerso che, a 12 settimane, i pazienti naive a MTX in trattamento monoterapico con upadacitinib (15 o 30 mg) avevano raggiunto la remissione di malattia in numero significativamente maggiore rispetto a quanto osservato nel bracco di trattamento con MTX, indipendentemente dalla definizione utilizzato di raggiungimento del controllo di malattia.

I dati a 12 settimane dello studio SELECT-COMPARE, condotto in pazienti con risposta insoddisfacente a MTX, hanno documentato, anche in questo caso, proporzioni più ampie di pazienti trattati con upadacitinib 15 mg+MTX in remissione rispetto a quanto osservato nei gruppi trattati con adalimumab o placebo (in presenza di MTX), rispettivamente.

Nello studio SELECT-BEYOND, condotto in pazienti con risposta pregressa insoddisfacente ad un DMARDb, i dati a 12 settimane hanno documentato una proporzione significativamente più ampia di pazienti in remissione (indipendentemente dalla definizione considerata) nel gruppo trattato con upadacitinib 30 mg + DMARDcs rispetto al gruppo trattato con placebo+ DMARDcs. Inoltre, l’analisi ha rilevato percentuali più elevate di pazienti in remissione, in base al riscontro di punteggi DAS28(CRP)<2,6 e in base ai criteri Booleani, nel gruppo di pazienti in trattamento con upadacitinib 15 mg+DMARDcs.

Analizzando, invece, le variazioni medie delle singole componenti coinvolte nelle misure composite di remissione, registrate a 12 settimane rispetto alle condizioni di partenza dei singoli trial sopra indicati, è emerso che i pazienti trattati con upadacitinib (indipendentemente dal dosaggio utilizzato) mostravano i miglioramenti più significativi delle componenti di remissione di malattia (eccezion fatta per il punteggio PhGA confrontato con il valore di questo parametro nel gruppo sottoposto a terapia di combinazione adalimumab+MTX nello studio SELECT-COMPARE).

Da ultimo, proporzioni significativamente più elevate di pazienti in terapia con upadacitinib hanno raggiunto i cutoff richiesti per la definizione di “remissione” secondo i criteri Booleani in confronto ai relativi controlli, con la sola eccezione della componente SJC rilevata nel gruppo trattato con upadacitinib 15 mg+DMARDcs rispetto a quello trattato con placebo+DMARDcs nello studio SELECT-BEYOND.

Le implicazioni di questa analisi
I risultati di questa analisi post-hoc hanno dimostrato, a 12 settimane, il raggiungimento della remissione di malattia, indipendentemente dalla definizione di remissione utilizzata, in proporzioni più ampie di pazienti con AR trattati con upadacitinib (a 15 e a 30 mg) rispetto ai relativi controlli (placebo, MTX o adalimumab).

“Per dare un’idea al riguardo – ha spiegato il prof. Ciccia - considerando il punteggio DAS-28 come indicatore di remissione, la percentuale di pazienti che ha raggiunto il controllo di malattia nello studio SELECT-EARLY si è attestata intorno al 40%, mentre negli altri due studi presi in esame (SELECT-COMPARE e SELECT-BEYOND) la percentuale di pazienti in remissione è stata pari al 30% circa. Possiamo dire, quindi, che almeno un terzo dei pazienti in trattamento con upadacitinib va in remissione, qualunque sia lo stato di partenza del paziente”.

Inoltre, tutte le componenti di attività di malattia coinvolte nella definizione di “remissione” di AR sono migliorate in modo statisticamente significativo nei pazienti trattati con upadacitinib rispetto a quanto osservato nel gruppo trattato con MTX o placebo.

Da ultimo, tutte le componenti coinvolte nella definizione di remissione in base ai criteri Booleani sono migliorate in modo statisticamente significativo nei pazienti in trattamento con upadacitinib 15 mg rispetto ai pazienti trattati con adalimumab.

Upadacitinib è stato da poco approvato dalla Fda statunitense per l’indicazione al trattamento nell’AR e si attende un esito positivo della procedura di registrazione da parte di EMA in tempi brevi.

Nicola Casella

Bibliografia
Hall S et al. Characterization of Remission in Patients with Rheumatoid Arthritis Treated with Upadacitinib or Comparators. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 529
Leggi