Artrite reumatoide, conferme di sicurezza e tollerabilitą filgotinib da analisi post-hoc studi registrativi #ACR2019

Un 'analisi post-hoc degli studi registrativi FINCH1, FINCH2, e FINCH3 sull'impiego di filgotinib, inibitore sperimentale di JAK1, in pazienti affetti da artrite reumatoide, e una seconda analisi sull'impiego a lungo termine del farmaco, presentate nel corso del congresso annuale dell'American College of Rheumatology, hanno confermato la buona tollerabilitą del trattamento sia nel breve che nel lungo termine, suffragando i dati di efficacia gią esistenti.

Un ‘analisi post-hoc degli studi registrativi FINCH1, FINCH2, e FINCH3 sull’impiego di filgotinib, inibitore sperimentale di JAK1, in pazienti affetti da artrite reumatoide, e una seconda analisi sull’impiego a lungo termine del farmaco, presentate nel corso del congresso annuale dell’American College of Rheumatology, hanno confermato la buona tollerabilità del trattamento sia nel breve che nel lungo termine, suffragando i dati di efficacia già esistenti.

Ecco, di seguito, una breve disamina dei due poster relativi agli studi presentati al Congresso

Primo studio: safety e tollerabilità di filgotinib negli studi registrativi del programma FINCH
Obiettivo e disegno dello studio
Gli studi del programma FINCH, che hanno valutato la sicurezza e l’efficacia di filgotinib, inibitore selettivo di JAK1, in pazienti con AR di grado moderato-severo che presentavano una risposta insoddisfacente a MTX (FINCH 1), erano in trattamento concomitante con DMARDcs e mostravano risposta insoddisfacente a terapia pregressa con farmaci biologici (FINCH 2) oppure erano in trattamento per la prima volta con MTX o filgotinib da soli o in combinazione tra loro (FINCH 3), hanno dimostrato come l’inibitore sperimentale selettivo di JAK1 sia stato in grado di indurre miglioramenti clinicamente significativi dei segni e dei sintomi di AR, il funzionamento fisico e la qualità della vita (QoL).

Nella prima analisi post-hoc presentata al Congresso, sono stati messi in pool i dati relativi ai 3 trial clinici sopra menzionati, al fine di sondare la sicurezza e la tollerabilità di filgotinib relative 2.088 pazienti trattati con l’inibitore di JAK1 su un totale di 3.542 pazienti reclutati.

Gli endpoint di safety principali considerati per l’analisi sono stati egli eventi avversi emersi a seguito del trattamento (TEAE), gli eventi avversi seri emersi a seguito del trattamento, alcuni di TEAE di interesse, il numero di decessi e le anomalie di laboratorio emerse a seguito della terapia.

Risultati principali
I ricercatori hanno osservato che, a 24 settimane, il tasso di TEAE era pressochè sovrapponibile tra i pazienti sottoposti a trattamento con filgotinib 200 mg/die in monoterapia, oppure al dosaggio giornaliero di 100 mg o 200 mg in combinazione con MTX o un DMARDcs (53,8% vs. 62,7% vs. 63,9%, rispettivamente).

Non solo: non sono state rilevate differenze, in termini di tasso di TEAE, tra i pazienti trattati con filgotinib e quelli trattati con placebo in combinazione con MTX o DMARDcs (59,1%), oppure con adalimumab e l’aggiunta di MTX (56,9%).

I TEAE di più frequente riscontro (>10% pazienti) sono stati la nasofaringite, le infezioni a carico del tratto respiratorio superiore, le bronchiti e l’influenza.

I ricercatori hanno osservato tassi di anomalie di laboratorio pressochè sovrapponibili tra i pazienti trattati con filgotinib e placebo o controllo attivo. Tali anomale sono state, comunque, di grado lieve-moderato (grado 1 e 2).

Passando ai TEAE di interesse speciale, la frequenza di eventi avversi cardiaci maggiori (MACE), di infezioni sostenute da virus herpes zoster, la trombosi venosa profonda (TVP) e l’embolia polmonare (EP) è stata relativamente bassa (<1%) e simile tra i gruppi in studio. Infine, non sono stati rilevati casi di tubercolosi o di perforazione gastrointestinale.

Riassumendo
I risultati a 24 settimane di quest’ampio database di safety, costruito grazie ai dati dei trial del programma di studi registrativi FINCH, suffragano il profilo favorevole di sicurezza e tollerabilità di filgotinib in pazienti con AR sia trattati in monoterapia che in combinazione con TX/DMARDcs.

Secondo studio: filgotinib è efficace e sicuro anche nel lungo termine
Obiettivo e disegno dello studio
Lo studio DARWIN 3 è uno studio di estensione a lungo termine, in aperto, tuttora in corso di studi precedentemente condotti in fase 2b sulla sicurezza e l’efficacia di filgotinib nell’artrite reumatoide.

In questo studio sono stati reclutati tutti i pazienti con risposta insoddisfacente a MTX che avevano completato le 24 settimane di trattamento previste dallo studio DARWIN 1 (filgotinib è MTX) e DARWIN 2 (monoterapia con filgotinib) che hanno dato il loro assenso a prendervi parte.

Tutti i pazienti dello studio DARWIN 3 sono stati sottoposti a trattamento con filgotinib 200 mg/die, eccezion fatta per 15 pazienti di sesso maschile, trattati con l’inibitore selettivo di JAK1 al dosaggio di 100 mg/die (7 pazienti trattati con la combinazione filgotinib+MTX, 8 con filgotinib in monoterapia).

Lo studio presentato al Congresso riporta i risultati ad interim (156 settimane dalla prima dose di filgotinib assunta nello studio di fase 2 originario), comprendendo sia pazienti provenienti dallo studio DARWIN 1 (filgotinib+MTX) che provenienti dallo studio DARWIN 2 (monoterapia con filgotinib).

I ricercatori hanno calcolato il tasso di eventi come rapporto tra il numero totale di eventi per il numero di anni di esposizione a filgotinib.

Risultati principali
Su 877 pazienti che avevano portato a termine gli studio DARWIN 1 e 2, 739 hanno dato l’assenso a partecipare allo studio DARWIN 3 (497 pazienti provenienti dallo studio DARWIN 1 e 242 dallo studio DARWIN 2); la maggior parte dei pazienti dei due trial sopra citati era di sesso femminile (81,5% e 81,8%, rispettivamente) e di etnia Caucasica (75,3% e 74,8%), con un’età media pari, rispettivamente, a 53 e a 52 anni.

La dose media iniziale di MTX nel gruppo filgotinib+MTX era pari a 16,8 mg/settimana. Dopo 156 settimane, il 59,9% era ancora incluso nello studio.

Le ragioni più frequentemente addotte per l’abbandono del trattamento sono state l’insorgenza di eventi avversi (26,5%) e la volontà del paziente di interrompere il trattamento.
Eventi avversi emersi a seguito del trattamento (TEAE) si sono manifestati, rispettivamente, in 419 pazienti (84,3%) sottoposti a terapia di combinazione filgotinib+MTX e il 203 pazienti (83,9%) sottoposti a trattamento monoterapico con filgotinib, mentre si sono avuti eventi avversi seri, rispettivamente, in 45 pazienti (9,1%) del primo gruppo e in 33 pazienti (13,6%) del secondo.

Il tasso di eventi avversi di particolare interesse  si è mantenuto basso a 156 settimane, come pure quello relativo alle anomalie di laboratorio.

Quanto ai dati di efficacia clinica misurati (risposte ACR20/50/70, tassi di remissione e ridotta attività di malattia misurati dal punteggio DAS28(CRP), i risultati sono stati praticamente sovrapponibili tra la terapia di combinazione e la monoterapia con filgotinib.

Riassumendo
In conclusione, da questa analisi post-hoc di dati a lungo termine sull’impiego di filgotinib nell’AR è emersa, innanzi tutto, la buona tollerabilità del trattamento, in assenza di nuovi segnali di safety emergenti. Non sono state rilevate differenze, in termini di sicurezza, tra il trattamento con filgotinib in terapia di combinazione o in monoterapia. Inoltre, il trattamento con l’inibitore selettivo di JAK1 ha mantenuto i suoi benefici su molti outcome di efficacia, indipendentemente dal regime di trattamento utilizzato (monoterapia o terapia di combinazione.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Winthrop K et al. Pooled Safety Analyses from Phase 3 Studies of Filgotinib in Patients with Rheumatoid Arthritis. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 1329
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2) Kawanaugh A et al. Rheumatoid Arthritis Treatment with Filgotinib: Week 156 Safety and Efficacy Data from a Phase 2b Open-Label Extension Study. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 550
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