Artrite reumatoide e comorbilitÓ: focus su depressione, ruolo IL-6 e trattamento con sarilumab #EULAR2018

Alcuni studi hanno suggerito un ruolo di sarilumab nel trattamento efficace di alcune co-morbilitÓ associate all'AR quali la depressione. I risultati di due analisi post-hoc presentate al congresso suffragano osservazioni precedenti provenienti dai trial utilizzati nelle analisi post-hoc e sembrano corroborare l'ipotesi che quanto osservato dipenda dal differente target del sarilumab (inibitore recettoriale di IL-6), rappresentato dal recettore solubile di IL-6 anzichŔ quello di membrana. Ci˛ rende possibile i miglioramenti osservati, insieme al miglioramento dell'attivitÓ di malattia.

Le comorbilità influenzano gli outcome di artrite reumatoide
I pazienti con artrite reumatoide (AR) mostrano una prevalenza più elevata di co-morbilità rispetto alla popolazione generale e alcuni fattori, quali l'età, la durata e l'attività di malattia, possono influenzarne il numero.

Così, ad esempio, i pazienti con AR e attività di malattia elevata presentano tassi di mortalità 2-3 volte superiori rispetto ai pazienti con AR e attività di malattia ridotta, mentre in uno studio di coorte olandese, i pazienti con AR mostrano un tasso di mortalità più elevato, rispetto alla popolazione generale, del 54%, con  le 3 cause di morte più frequenti rappresentate dalle malattie cardio-circolatorie (32% sul totale dei decessi registrati), alcune neoplasie (21%) e le malattie respiratorie (12%) (1-3).

Ne consegue che le co-morbilità mostrano un effetto rilevante non solo sugli outcome clinici ma anche sulla qualità di vita dei pazienti e sull'aspettativa di vita, per cui una maggiore attenzione alla loro identificazione e alla loro gestione nei pazienti con AR potrebbe portare ad un miglioramento dei parametri succitati.

AR e depressione: una relazione pericolosa
Un corpus crescente di evidenze in letteratura suffraga l'esistenza di un legame tra la depressione e l'AR. Tale associazione è stata spiegata con l'elevazione persistente dei livelli di alcune citochine pro-infiammatorie come IL-6, e di alcune proteine di fase acuta, come la CRP.

Stando ai dati dello studio osservazionale RA-COMORA, la depressione rappresenta una delle comorbilità a maggior prevalenza nei pazienti con AR, interessando quasi il 42% dei pazienti italiani affetti da questa condizione clinica (4,5).

Gli effetti sullo stato di salute e la qualità di vita possono essere molto negativi nei pazienti artritici depressi: è stato dimostrato, infatti, in uno studio real life condotto in pazienti norvegesi sottoposti a primo trattamento con un farmaco anti-TNF (±MTX) o con MTX in monoterapia, che i pazienti con AR con maggiore sintomatologia depressiva hanno minori probabilità di raggiungere la condizione di remissione clinica rispetto a quelli meno gravi relativamente a questa comorbilità (6).

Non solo: esiste come una sorta di circolo vizioso nella manifestazione dei sintomi depressivi in presenza di AR. E' stato dimostrato, infatti, che i pazienti che raggiungono la condizione di remissione clinica di AR sono anche quelli che hanno minori probabilità di mantenere sia la sintomatologia ansiosa (52%) che quella depressiva (65%) rispetto a quelli che non hanno raggiunto l'outcome clinico nell'AR (7).

IL-6 nella patogenesi dell'artrite reumatoide
IL-6 è una citochina fondamentale nella patogenesi dell'AR, contribuendo sia alla perturbazione del sistema immunitario innato e acquisito, sia alla produzione delle proteine coinvolte nell'espressione sistemica del disturbo.

L'IL-6 è associata a manifestazioni non solo articolari (fig.1) ma anche sistemiche dell'AR (v. avanti). In letteratura è stato dimostrato come i livelli sierici di IL-6 siano aumentati in presenza di AR e come la loro riduzione correli con il miglioramento dell'attività di malattia (8).

Livelli normali di questa citochina sono necessari per mantenere l'omeostasi nella risposta infiammatoria mentre livelli elevati persistenti possono giocare un ruolo nella disgregazione di questa omeostasi, influendo in maniera negativa sulle cellule e le funzioni ad esse collegate.

L'IL-6 può agire attraverso due distinti meccanismi: può agire attraverso il suo recettore legato alla membrana oppure legandosi al suo recettore nella forma solubile. Questi due distinti meccanismi permettono a questa citochina di interagire con una gran varietà di cellule, incluse quelle che  non esprimono il recettore IL-6 di membrana (fig.2).

La presenza di entrambe le forme di IL-6, legata al recettore di membrana o al recettore nella forma solubile influisce su cellule immunitarie, fibroblasti sinoviali, epatociti, adipociti, cellule endoteliali, isole pancreatiche.

Quando i livelli di IL-6 sono elevati e persistenti, questi contribuiscono all'infiammazione cronica e sono associati alla progressione dell'AR.

Ruolo di IL-6 nelle comorbilità associate all'artrite reumatoide
Il meccanismo duale di signalling di IL-6 sopra descritto (tramite recettore di membrana e recettore solubile) è alla base delle manifestazioni non solo articolari ma anche extra-articolari dell'AR, come le malattie CV, il diabete, la fatigue e la depressione.

In letteratura, infatti, è stato ampiamente dimostrato come IL-6 contribuisca all'omeostasi di alcuni organi e sistemi (fig.3): è stato dimostrato, ad esempio, che IL-6 è associata all'attivazione degli osteoclasti, che svolgono un ruolo centrale quali mediatori nella distruzione ossea dell'AR, nonché all'inibizione dell'attività degli osteoblasti, essenziali nel processo di formazione ossea.

IL-6 è coinvolta anche nella stimolazione della produzione a livello epatico di proteine di fase acuta associate all'infiammazione sistemica, come la CRP.

IL-6 e depressione
IL-6 ha effetti molteplici a livello cerebrale, influenzando la regolazione della temperatura corporea (piressia), l'umore, la percezione di dolore e il funzionamento dell'asse HPA (ipotalamo-ipofisi surrene (9,10).

Focalizzando l'attenzione sulla comorbilità “depressione”, è stato osservato come le concentrazioni sieriche elevate di IL-6 siano significativamente più elevate nei soggetti depressi e come l'impatto della depressione e dei livelli di CRP (indotti da IL-6) sul dolore severo sia maggiore per livelli concomitanti elevati dei due outcome sopra citati (11).

Impiego di sarilumab nei pazienti con AR e depressione: gli studi EULAR
Nel corso dell'ultimo congresso EULAR sono stati presentati i risultati di due analisi post-hoc ( relative all'impiego di sarilumab, un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato che si lega al recettore dell'interleuchina 6 (IL-6R), in pazienti con AR e depressione, dai quali è emerso un vantaggio del farmaco, sia rispetto ad un farmaco anti-TNF di confronto (adalimumab), sia rispetto a csDMARDs, nel migliorare sia lo stato di salute che la qualità di vita di questi pazienti (12,13).

Il farmaco è stato approvato lo scorso anno da EMA:"Sarilumab, in combinazione con metotressato (MTX) è indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide (AR) attiva da moderata a severa in pazienti adulti che hanno risposto in modo inadeguato o sono risultati intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs). Sarilumab può essere somministrato  in monoterapia in caso di intolleranza al MTX o quando il trattamento con MTX non è appropriato".

che non rispondono in maniera adeguata oppure risultano intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD), come MTX.

Primo studio: sarilumab batte adalimumab anche nella depressione
Obiettivi e disegno
Scopo di quest'analisi post-hoc dei dati dello studio registrativo MONARCH, incluso nel programma di studi clinici registrativi SARIL-RA sull'impiego di sarilumab nell'AR è stato quello di valutare se le differenze osservate relative allo stato di salute e alla Qualità di vita ad esso relata (HRQoL), dopo trattamento con sarilumab vs. adalimumab, fossero evidenti anche nel sottogruppo di pazienti con AR e possibile sintomatologia depressiva riferita.

Lo studio MONARCH aveva messo a confronto il trattamento sottocute ogni due settimane con sarilumab 200 mg vs. adalimumab 40 mg in pazienti con AR moderata-severa MTX-IR, che non tolleravano il MTX o per i quali era inappropriato proseguire la terapia con MTX, documentando un vantaggio del sarilumab sugli outcome clinici e i molteplici aspetti dalla qualità di vita legata allo stato di salute.

Nell'analisi in questione, la HRQoL è stata misurata utilizzando i punteggi totali della compenente fisica (PCS) e mentale (MCS) e gli 8 domini del the Medical Outcomes Study Short Form 36 (SF-36) – funzionalità fisica (PF), ruolo fisico (RP), dolore corporeo (BP), salute generale (GH), vitalità (VT), funzionalità sociale (SF), ruolo emozionale (RE) e salute mentale (MH).

I pazienti sono stati classificati all'inizio dello studio sulla base della sintomatologia depressiva utilizzando due criteri di misurazione: 1) disordine depressivo maggiore probabile (PMDD), definito da un punteggio al dominio MH  ≤56; 2) umore depresso e anedonia probabili (PDMA), definito da un punteggio ≤10 relativo a due quesiti.

Risultati principali
L'analisi in questione è stata condotta su 250 pazienti classificati come PMDD e 194 come PDMA.
I pazienti avevano un'età media pari a 51,1 anni nel gruppo trattato con sarilumab e di 53,3 anni nel gruppo trattato con adalimumab (coorte pazienti PMDD). Nell'altra coorte, invece (pazienti PDMA) i pazienti trattati con sarilumab avevano un'erà media pari a 51,2 anni e quelli trattati con adalimumab pari a 52,4 anni.

I pazienti trattati con i due farmaci sopra citati, in toto, erano nella quasi totalità di sesso  femminile (82,8% vs. 87,5%), mentre l'etnia Caucasica era rappresentata, rispettivamente, nel 90,2% e nel 92,9% dei pazienti trattati.

Inoltre, vi era sovrapponibilità, almeno inizialmente, tra i 2 gruppi di trattamento in studio relativamente ad alcuni fattori quali la durata di malattia, la disabilità (punteggio HAQ-DI), il punteggio DAS28-CRP, la conta articolare e i punteggi SF-36 (sia considerando la sottopopolazione di pazienti PMDD che quella PDMA).

Considerando gli outcome SF-36 nella coorte di pazienti PMDD a 24 settimane, è stato documentato, grazie all'impiego di sarilumab, un miglioramento dei domini PF, RP, BP, VT e SF (p<0,05) rispetto alle condizioni iniziali ancora più significativo rispetto a quello osservato nei pazienti trattati con adalimumab (fig.4)

Nella coorte PDMA a 24 settimane, invece, è stato osservato, grazie all'impiego di sarilumab, un miglioramento dei domini PF, BP, VT e SF (p<0,05) ancora più significativo rispetto ad adalimumab.

Non solo: risultati preliminari hanno mostrato come i punteggi relativi al dominio salute mentale (MH) del questionario SF-36, siano progressivamente migliorari nel tempo nel gruppo di pazienti trattati con sarilumab rispetto al gruppo di pazienti trattati con adalimumab (fig 5).

Quanto al profilo di safety, anche in questo caso non sono emersi dati nuovi rispetto a quanto già noto con sarilumab.

Secondo studio: sarilumab, in associazione a DMARDcs/MTX batte gruppo placebo (DMARDcs o MTX in monoterapia)
Obiettivi e disegno
In questa analisi post-hoc, i ricercatori hanno valutato se le differenze osservate relative allo stato di salute e alla Qualità di vita ad esso relata (HRQoL), dopo trattamento con sarilumab (in aggiunta a DMARDcs/MTX) vs. placebo (DMARDcs/MTX in monoterapia), fossero evidenti anche nel sottogruppo di pazienti con AR e possibile sintomatologia depressiva riferita.

Sono stati utilizzati, a tal scopo, i dati relativi agli studi clinici registrativi MOBILITY e TARGET.

Lo studio MOBILITY (N=1197) aveva valutato sarilumab in combinazione con MTX come opzione di trattamento degli adulti con RA di grado moderato-severo e risposta inadeguata al MTX. I risultati del trial hanno dimostrato che il farmaco, ai dosaggi testati di 150 e 200 mg a cadenza quindicinale, in combinazione con MTX, ha migliorato ad un anno in modo statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo gli outcome sintomatici, funzionali e radiografici.

Lo studio TARGET, invece, (N=522), aveva valutato sarilumab, in combinazione con DMARDcs, come opzione di trattamento negli adulti con RA di grado moderato-severo, che avevano mostrato una risposta inadeguata o erano intolleranti a uno o più inibitori del TNF-alfa, dimostrando come il trattamento in questione fosse in grado di migliorare segni e sintomi di RA, come pure la funzione fisica a 24 settimane rispetto al gruppo placebo.

Anche per questa analisi in questione, la HRQoL è stata misurata utilizzando i punteggi totali della compenente fisica (PCS) e mentale (MCS) e gli 8 domini del the Medical Outcomes Study Short Form 36 (SF-36) utilizzati nello studio sopra descritto.

Allo stesso modo, i pazienti sono stati classificati all'inizio dello studio sulla base della sintomatologia depressiva utilizzando due criteri di misurazione: 1) disordine depressivo maggiore probabile (PMDD), definito da un punteggio al dominio MH  ≤56; 2) umore depresso e anedonia probabili (PDMA), definito da un punteggio ≤10 relativo a due quesiti.

Risultati principali
Il 59,5% (n=221) dei pazienti dello studio TARGET è stato classificato, sulla base della sintomatologia depressiva, come coorte di pazienti PMDD mentre il 50,8% (n=181) come coorte di pazienti PDMA. Inoltre, le caratteristiche iniziali delle due coorti in studio, in termini di punteggi relativi ai vari domini SF-36, erano pressochè sovrapponibili.

Il 60,2% (n=488) dei pazienti dello studio MOBILITY, invece, è stato classificato come coorte di pazienti PMDD a fronte di un 51,6% (n=410) di pazienti PDMA, mentre le caratteristiche iniziali delle due coorti sono risultate, come per lo studio TARGET, sovrapponibili.

Nello studio TARGET, l'età media dei pazienti classificati come PMDD o PMDA era compresa tra 50,2 e 53,9 anni; la percentuale di pazienti di sesso femminile, invece, era compresa tra l'85% e l'87,6% e l'etnia Caucasica tra il 58,7% e il 64,9%.

La durata media di AR era compresa tra 10,8 e 12,6 anni, mentre il punteggio iniziale di disabilità (HAQ-DI) si collocava intorno ad un valore medio pari a 2.

Nello studio MOBILITY, invece, l'età media dei pazienti classificati come PMDD o PDMA era compresa tra 50,1 e 50,7 anni, il sesso femminile era rappresentato in una percentuale di pazienti compresa tra l'84,3% e l'88,3%, mentre l'etnia Caucasica tra l'85% e l'88,7%.

La durata media di malattia era compresa tra 8,3 e 8,6 anni, mentre il punteggio HAQ-DI tra 1,8 e 1,9.

Considerando gli outcome SF-36 a 24 settimane dello studio TARGET, i pazienti PMDD trattati con sarilumab 200 mg hanno sperimentato un miglioramento superiore al gruppo placebo di tutti i domini contemplati nel questionario SF-36, eccezion fatta per il dominio RE (p<0,05); i pazienti PDMA, invece, sono migliorati in tutti i domini considerati (fig. 6).

Nello studio MOBILITY, invece, sia i pazienti PMDD che quelli PDMA trattati con sarilumab 200 mg sono migliorati in maniera superiore rispetto al gruppo placebo, in tutti i domini considerati nel questionario SF-36 (p<0,05), eccezion fatta per PF ma includendo RE per la coorte PDMA.

Da ultimo, analisi preliminari hanno anche dimostrato come i punteggi relativi al dominio salute mentale (MH) del questionario SF-36, siano progressivamente migliorari nel tempo nel gruppo di pazienti trattati con sarilumab 200 mg rispetto al gruppo placebo. (fig.7). A quest'ultimo riguardo, i risultati relativi a questo dominio sono diventati precocemente palesi nello studio TARGET (a partire dalla quarta settimana dall'inizio del trattamento) mentre in MOBILITY sono stati documentati a partire dalla 24esima settimana.

Quanto al profilo di safety, anche in questo caso non sono emersi dati nuovi rispetto a quanto già noto con sarilumab.

Riassumendo
IL-6 è una citochina che gioca un ruolo chiave nella patogenersi dell'AR. Il meccanismo duale di signalling di IL-6, tramite recettore di membrana e recettore solubile, è alla base delle manifestazioni non solo articolari ma anche extra-articolari dell'AR, come le malattie CV, il diabete, la fatigue e la depressione.

Gli inibitori recettoriali di IL-6, come sarilumab, si sono dimostrati efficaci nel ridurre i segni e i sintomi di AR, migliorando la funzione fisica e inibendo la progressione radiografica di malattia nel programma di studi clinici registrativi per l'indicazione al trattamento nell'AR in diverse sottopopolazioni di pazienti.

Alcuni studi hanno suggerito un ruolo di sarilumab nel trattamento efficace di alcune co-morbilità associate all'AR quali la depressione.

I risultati delle due analisi post-hoc presentati al congresso suffragano osservazioni precedenti provenienti dai trial utilizzati nelle analisi post-hoc  e sembrano corroborare l'ipotesi che quanto osservato dipenda dal differente target del sarilumab (recettore solubile IL-6), che rende possibile i miglioramenti osservati, insieme al miglioramento dell'attività di malattia.

Nicola Casella

Bibliografia
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13) Strand V et al. EULAR 2018; Poster SAT0207