Artrite reumatoide e safety oncologica e cardiovascolare, promosso a pieni voti tocilizumab #EULAR2018

Buone notizie per gli utilizzatori di tocilizumab (TCZ) nell'artrite reumatoide (AR): due studi presentati nel corso dell'ultimo congresso EULAR hanno documentato come l'impiego di questo inibitore del recettore di IL-6 non si associ ad un tasso di neoplasie diverso da quello osservato con i farmaci anti-TNF e, inoltre, in un altro studio, ad un maggior rischio cardiovascolare (nonostante le note variazioni sfavorevoli di questo farmaco sul profilo lipidico).

Buone notizie per gli utilizzatori di tocilizumab (TCZ) nell'artrite reumatoide (AR): due studi presentati nel corso dell'ultimo congresso EULAR hanno documentato come l'impiego di questo inibitore del recettore di IL-6 non si associ ad un tasso di neoplasie diverso da quello osservato con i farmaci anti-TNF (1) e, inoltre, in un altro studio, ad un maggior rischio cardiovascolare (nonostante le note variazioni sfavorevoli di questo farmaco sul profilo lipidico) (2).

Primo studio
Rischio oncologico nei pazienti con artrite reumatoide e razionale dello studio
I pazienti con AR si caratterizzano per un incremento del rischio di insorgenza di alcune neoplasie, ricordano i ricercatori nell'abstract del lavoro.
Si ritiene che ciò sia dovuto allo sviluppo di alterazioni a carico del sistema immunitario e/o all'infiammazione cronica che caratterizza la presenza di AR.

Recentemente, con l'introduzione di alcuni DMARDb di provata efficacia nell'AR, sono sorti alcuni dubbi in merito alla possibilità che il loro impiego possa associarsi ad un innalzamento del rischio oncologico, in ragione della loro inibizione target-specifica del sistema immunitario.

La presenza di dati contrastanti su questa presunta relazione tra l'impiego di questi farmaci e il rischio oncologico ad essi associato ha sollecitato la messa a punto di un nuovo studio, che si è proposto di esaminare il tasso di incidenze di neoplasie, eccezion fatta per le neoplasie cutanee epiteliali (NMSC) in pazienti con AR trattati con TCZ o farmaci anti-TNF.

Lo studio in questione ha incluso pazienti con AR, sottoposti a trattamento con TCZ o un inibitore di TNF-alfa dopo fallimento terapeutico di un trattamento pregresso con abatacept, tofacitinib o un altro farmaco anti-TNF.

A tal scopo, sono stati consultati i rapporti di erogazione di prestazioni sanitarie relativi a 3 database assicurativi USA (programma assistenza pubblica Medicare, IMS ParMetrics Plus e Truvet MarketScan) relativi al quinquennio 2010-2015.
Ciò ha portato all'identificazione di 10.393 pazienti trattati con TCZ, i cui dati sono stati incrociati con quelli relativi a 26,357 pazienti trattati con farmaci anti-TNF mediante “propensity score matching”, una tecinca statistica che effettua un controllo su più di 60 variabili confondenti potenziali per consentire un confronto tra popolazioni relativamente omogenee di pazienti.

I pazienti così selezionati sono stati seguiti in un follow-up fino alla sospensione del trattamento assegnato, al manifestarsi dell'outcome analizzato (insorgenza neoplasia), uscita dallo studio, decesso o fine del periodo di osservazione previsto dallo studio.
L'outcome primario era rappresentato dall'incidenza di neoplasia (escluso NMSC), identificata sulla base di due diagnosi codificate a distanza di due mesi.

Risultati principali
I ricercatori hanno registrato 118 casi di neoplasie occorse nel gruppo di pazienti trattati con TCZ e 322 casi in quelli trattati con farmaci anti-TNF, considerato i dati in pool provenienti dai 3 database succitati. Nello specifico, il tasso di incidenza di malattia neoplastica per 100 persone-anno è risultato essere compreso da 0,81 (IMS) a 2,18 (Medicare) per il gruppo TCZ e da 0,98 (MarketScan) a 2,16 (Medicare) per il gruppo trattato con farmaci anti-TNF.

L'analisi statistica non ha rivelato l'esistenza di differenze statisticamente significative tra i 2 gruppi per ciascuno dei tre database consultati e considerando i dati in toto (in quest'ultimo caso l'hazard ratio è stato pari a 0,92 [IC95%= 0,74-1,14] per TCZ vs. farmaco anti-TNF).

Inoltre, non sono state osservate differenze significative relativamente all'incidenza delle 10 neoplasie di più frequente riscontro, come pure in termini di mortalità totale.

Secondo studio
Razionale e obiettivi
Molti studi hanno documentato la presenza di variazioni sfavorevoli del profilo lipidico associate all'impiego di TCZ e di altri farmaci utilizzati nel trattamento dell'AR.

L'assenza di dati real-world sull'impatto della terapia con TCZ in termini di rischio CV ha sollecitato la messa a punto del nuovo studio, che si è proposto di valutare il rischio CV associato con TCZ rispetto ai farmaci anti-TNF, come pure rispetto ad altri DMARDb impiegati nell'AR (es: rituximab, abatacept).

Lo studio, retrospettivo, ha preso in esame i dati di erogazione di prestazioni sanitarie presenti in due database (programma assistenza pubblica Medicare e MarketScan) relativi a pazienti che avevano assunto farmaci biologici nel periodo 2006-2015.

L'outcome valutato era dato dall'incidenza di eventi di infarto del miocardio, ictus o malattia CV fatale.

L'analisi ha incluso 88,463 pazienti con AR e 117.493 trattamenti con farmaco biologico. La maggior parte dei pazienti era di sesso femminile, con un'età media pari a 65 anni per i pazienti recensiti nel database del programma Medicare e pari a 52 per quelli recensiti nel database assicurativo privato MarketScan.

I pazienti in trattamento con TCZ erano più frequentemente di etnia Caucasica, rispetto a quelli che utilizzavano farmaci anti-TNF, ed avevano una storia di insufficienza cardiaca, fibrillazione atriale ed ospedalizzazione. Era meno probabile, invece, che i pazienti trattati con l'antagonista recettoriale di IL-6 fossero diabetici, in trattamento con MTX e naive ai DMARDb.

Risultati principali
Analizzando i tassi di incidenza dell'endpoint composito CV nei pazienti afferenti al programma di assistenza sanitaria Medicare, questi sono risultati compresi tra 13,3/1000 pazienti-anni per etanercept e 19,4 per 1000 pazienti-anno per rituximab.

Rispetto a TCZ, gli hazard ratio aggiustati relativi all'endpoint CV sono stati, rispettivamente pari a:

HR=1,03  (IC95%= 0,82-1,29) per abatacept
HR=1,25  (IC95%= 0,96-1,61) per rituximab
HR=1,13  (IC95%= 0,84-1,52) per etanercept
HR=1,33 (IC95%=0,99-1,80) per adalimumab
HR=1,57 (IC95%=1,21-2,05) per infliximab

Pertanto, non vi sono dati che suffragano un maggior rischio CV derivante dall'impiego di TCZ nell'AR rispetto agli altri DMARDb disponibili.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Kim SC et al. No difference in the risk of malignancy in tocilizumab versus TNF inhibitor initiators in patients with rheumatoid arthritis: A multi-database cohort study. EULAR 2018; Amsterdam: Abstract OP0002.
2) Xie F, et al "Tocilizumab and the risk for cardiovascular disease events among rheumatoid arthritis patients: a direct comparison in real world setting" EULAR 2018; OP0193.