Artrite reumatoide e sarilumab, focus su percezione di malattia e qualitą della vita #ACR2019

Ortopedia e Reumatologia

Il ruolo di IL-6 sulla percezione di malattia e le comorbilitą associate all'AR

Influenza della percezione di malattia e delle comorbilità sugli outcome di malattia nel paziente con artrite reumatoide
Nel corso degli ultimi anni si sta affermando, in maniera crescente, la necessità di tener in maggior conto il percepito del paziente come parametro da includere in funzione di una gestione più olistica della malattia. Focalizzando l’attenzione sull’artrite reumatoide (AR), “…molto spesso, infatti – spiega ai microfoni di PharmaStar il dott. Ennio Giulio Favalli, Reumatologo, ASST Centro Specialistico Ortopedico Traumatologico Gaetano Pini - CTO  - si manifestano delle discrepanze tra quanto il clinico percepisce come “buon controllo” di malattia e il vissuto del paziente affetto da questa patologia reumatologica, Ciò accade in quanto molti dei sintomi riferiti dai pazienti, come la rigidità mattutina e la stanchezza cronica, non rientrano negli indici compositi utilizzati dai clinici per valutare la risposta del paziente alla terapia”.

Al contempo, i pazienti con AR mostrano una prevalenza più elevata di comorbilità rispetto alla popolazione generale e alcuni fattori, quali l'età, la durata e l'attività di malattia, possono influenzarne il numero e complicarne la gestione.

“Una su tutte – ricorda ai nostri microfoni il dott. Simone Parisi, Reumatologo, Struttura Complessa Reumatologia Azienda Ospedaliera Universitaria Città della Salute e della Scienza di Torino – è la comorbilità cardiovascolare: nei pazienti con AR, la mortalità per cause CV rappresenta la prima causa di morte accertata. Ciò perché, rispetto alla popolazione generale, il paziente con AR mostra un innalzamento del rischio CV pari a 1,5 volte rispetto a quanto emerge dalla consultazione delle tabelle del rischio”.

Altre comorbilità frequentemente associate all’AR sono il diabete mellito di tipo 2, l’anemia e, conseguentemente, la fatigue, come pure la depressione.

Ne consegue che le comorbilità mostrano un effetto rilevante non solo sugli outcome clinici ma anche sulla qualità di vita dei pazienti e sull'aspettativa di vita, per cui una maggiore attenzione alla loro identificazione e alla loro gestione nei pazienti con AR potrebbe portare ad un miglioramento dei parametri succitati.

Ruolo di IL-6 sulla percezione di malattia e le comorbilità associate all’AR
IL-6 è, notoriamente, una citochina fondamentale nella patogenesi dell'AR, contribuendo sia alla perturbazione del sistema immunitario innato e acquisito, sia alla produzione delle proteine coinvolte nell'espressione sistemica del disturbo. Ma in letteratura vi sono frequenti documentazioni di un ruolo primario di questa citochina sia sul fronte della percezione di malattia che dell’incidenza di comorbilità.

“Così – spiega Favalli – esistono sia dati in vitro che in vivo che dimostrano come IL-6 sia coinvolta nello sviluppo della depressione, nella percezione del dolore, come pure nella percezione della fatigue e della stiffness mattutina”.

Allo stesso tempo IL-6 avrebbe un ruolo anche nello sviluppo delle comorbilità associate, essendo stato ampiamente dimostrato un contributo di questa citochina all'omeostasi di alcuni organi e sistemi. IL-6 sarebbe pesantemente implicata tanto nell’innalzamento del rischio CV dei pazienti con AR, quanto di quello di diabete mellito, anemia e depressione.

 “Il trattamento di questo tipo di situazioni con un farmaco che blocca IL-6, pertanto – aggiunge Favalli – potrebbe configurarsi come una scelta terapeutica ad hoc in rapporto alle caratteristiche dell’individuo e della malattia”.

Effetto di sarilumab sulla percezione di malattia in pazienti con AR: gli studi presentati all’ACR
Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano anti-IL-6R (anti-IL6 recettore), che si lega con elevata affinità sia alla forma di membrana sia alla forma solubile del recettore dell’interleuchina-6. Sarilumab blocca quindi la cascata di segnalazione pro-infiammatoria mediata da questa interleuchina, responsabile probabilmente fin dalle prime fasi dell’infiammazione articolare e sistemica tipica dell’artrite reumatoide.

E' stato approvato da Fda (Usa) ed EMA (UE) nel trattamento dei pazienti adulti con AR di grado moderato-severo e dallo scorso anno è disponibile anche nel nostro Paese.

Nel corso dell’edizione 2019 del Congresso dell’American College of Rheumatology, sono state presentate alcune analisi post-hoc degli studi alla base della registrazione del farmaco per l’AR (MOBILITY, MONARCH e TARGET), che hanno affrontato alcuni aspetti specifici legati all’efficacia del trattamento in questione.

Ecco di seguito una disamina di due analisi post-hoc relative all’efficacia del farmaco sia sulla percezione di malattia che sulla Qualità della vita di pazienti trattati con sarilumab nell’AR.

Primo studio: Relazione tra livelli sierici di IL-6 e risposta al trattamento con sarilumab (in termini di sintomatologia riferita dai pazienti e QoL) in individui con AR e risposta non soddisfacente a MTX
Obiettivi e disegno
Lo studio MOBILITY ha dimostrato la capacità di sarilumab, in aggiunta a MTX, di migliorare in modo significativo tanto gli outcome clinici quanto quelli riferiti dai pazienti (PRO) rispetto a MTX da solo in pazienti con risposta non soddisfacente a MTX, mentre un’analisi post-hoc di questo studio, presentata al Congresso ACR dello scorso anno, aveva documentato come livelli sierici elevati di IL-6 al basale (in luogo di livelli di IL-6 nella norma), fossero in grado di predire una migliore risposta a sarilumab rispetto a quanto osservato con MTX da solo, considerando un ampio spettro di endpoint clinici e radiografici.

La nuova analisi post-hoc dei dati MOBILITY presentata in occasione dell’edizione 2019 del Congresso, si è proposta di verificare se, in questa popolazione di pazienti con AR, livelli sierici elevati di IL-6 al basale fossero in grado di predire maggiori benefici dal trattamento con sarilumab rispetto a quanto osservato con MTX da solo, sia in termini di PRO che di qualità della vita legata allo stato di salute (HRQoL).

L’analisi ha incluso 1.193 pazienti su 1.196 della popolazione intent-to-treat del trial, affette da AR di grado moderato-severo, in trattamento con MTX o sarilumab (150mg o 200 mg sottocute a cadenza quindicinale)+MTX, considerando i valori sierici iniziali di IL-6 di ciascuno di essi.

I pazienti sono stati raggruppati in terzili in base ai livelli citochinici al basale (livelli elevati, medi e ridotti).

I ricercatori hanno misurato la HRQoL al basale e dopo il trattamento (a 24 e a 52 settimane). I parametri considerati sono stati il dolore su scala VAS, il punteggio SF-36 relativo alla componente fisica (PCS) e mentale (MCS), il punteggio FACIT-Fatigue (FACIT-F) e il sonno su scala VAS.

E’ stata condotta, poi, un’analisi di regressione lineare delle variazioni, rispetto al basale, della sintomatologia percepita e di HRQoL in base al terzile di concentrazione di IL-6 al basale, al trattamento, all’impiego pregresso di farmaci biologici, ed è stato implementato un modello per valutare la predittività dei livelli di IL-6.

Risultati principali
Dall’analisi è emerso che:
- I pazienti con i livelli sierici al basale più elevati di IL-6, mostravano, rispetto a quelli con livelli sierici medi i ridotti della citochina, il quadro sintomatologico peggiore (p<0,05), come pure i peggiori punteggi iniziali HRQoL (dolore su scala VAS, SF-36 PCS e sonno su scala VAS)
- Differenze significative  (interaction p value) tra il terzile più elevato e quello più basso di concentrazione di IL-6 al basale sono state documentate in termini di dolore su scala VAS (a 52 settimane), di punteggio SF-36 PCS (a 24 e a 52 settimane) con il dosaggio di sarilumab di 200mg; inoltre, differenze statisticamente significative tra i due terzili di concentrazione citochinica sopra citati sono state rilevate in termini di punteggio SF-36 MCS (a 52 settimane), e di punteggio FACIT-F (24 e 52 settimane) con entrambi i dosaggi utilizzati di sarilumab (150 e 200 mg) (tab.1)

Riassumendo
Dall’analisi post-hoc dello studio MOBILITY è emerso che, in pazienti con AR e risposta insoddisfacente a MTX, livelli sierici iniziali più elevati di IL-6 potrebbero predire miglioramenti decisamente più rilevanti dei PRO e di HRQoL a seguito del trattamento con sarilumab vs. placebo, rispetto a quanto osservato nei pazienti con livelli citochinici più bassi. Tali risultati suffragano osservazioni precedenti che avevano già documentato migliori risposte al trattamento con il farmaco, considerando un ampio spettro di endpoint clinici e radiografici, in pazienti con livelli citochinici di partenza più elevati.

Secondo studio: Impatto di sarilumab sul dolore insopportabile e il controllo dell’infiammazione
Obiettivi e disegno
Livelli inaccettabili di dolore nocicettivo possono essere persistenti nel tempo, essendo il risultato di un’infiammazione articolare in corso che potrebbe essere subclinica e non facilmente rilevabile. Questo dolore insopportabile riferito dai pazienti può mantenersi nel tempo anche a fronte del controllo dell’infiammazione indotto dal trattamento impiegato per l’AR (es: dolore refrattario). In letteratura si stanno accumulando evidenze di un ruolo determinante di IL-6 nel dolore patologico mediante meccanismi molecolari e cellulari unici. Ciò suggerisce che l’adozione di una terapia farmacologica avente come bersaglio IL-6 in pazienti con dolore insopportabile persistente potrebbe garantire un beneficio terapeutico.

Gli studi MOBILITY (pazienti con AR e risposta insoddisfacente a MTX), TARGET (pazienti con AR e risposta insoddisfacente ai TNFi) e MONARCH (pazienti con AR e intolleranza a MTX-studio in monoterapia) hanno dimostrato la capacità di sarilumab, ai due dosaggi testati di 150 mg o 200 mg a cadenza quindicinale, di agire efficacemente sul sintomo dolore rispetto ai trattamenti di controllo. Nella nuova analisi post-hoc degli studi registrativi sopra indicati, presentata al Congresso, è stata valutata l’efficacia del farmaco sia sul dolore insopportabile che su quello refrattario al trattamento.

Nello specifico, le analisi hanno valutato gli odd ratio degli outcome “dolore” seguenti:
- UP: dolore insopportabile in base all’indice PASS (patient acceptable symptom state) – superamento soglia scala VAS “dolore” >40 mm
- RP (o dolore refrattario): UP+ livelli CRP <10 mg/l
- RP-stringente (RP+ ≤1 articolazione tumefatta)

Sono state condotte, inoltre, valutazioni sull’associazione tra dolore e “fatigue” (FACIT-F), l’attività di malattia (HAQ), la conta delle articolazioni tumefatte e dolenti.

Risultati principali
Dall’analisi è emerso che (fig.1):
- L’odd ratio di dolore insopportabile è risultato più basso con sarilumab rispetto ai trattamenti di confronto in tutti i 3 trial analizzati.
- Studio MOBILITY: odd ratio minori di dolore refrattario (RP) (p nominale <0,05) vs. placebo, a 24 e a 52 settimane, sono stati documentati indipendentemente dal dosaggio di sarilumab utilizzato (sarilumab 150 mg:0,64; IC95%=0,37-1,02); sarilumab 200 mg e RP-stringente a 52 settimane
- Studio TARGET: il trattamento con sarilumab 150 mg è risultato associato a odd ratio più bassi di RP-stringente a 24 settimane (nominal P<0.05).
- Livelli più elevati di dolore sono risultati associati ad outcome peggiori (FACIT-F, HAQ-DI, conta articolazioni tumefatte e dolenti (p<0,001), indipendentemente dal trial considerato; la presenza di dolore insopportabile si associava, anche se non in modo stringente, con la probabilità di raggiungere una risposta su tutti gli outcome sopra indicati.

Riassumendo
In questa analisi post-hoc degli studi MOBILITY, TARGET e MONARCH sull’impiego di sarilumab nell’AR, è emerso che il farmaco è associato a minori probabilità d di dolore insopportabile, rispetto a placebo e ad adalimumab.  Sarilumab, inoltre, associato a MTX, è risultato associato anche a minori probabilità di sviluppo di dolore refrattario vs. placebo+MTX (studio MOBILITY).

In conclusione 
IL-6 è una citochina che gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell'AR ed è alla base delle manifestazioni non solo articolari ma anche extra-articolari della malattia, come le malattie CV, il diabete, nonché di alcuni patient reported outcome (fatigue, depressione, dolore insopportabile e refrattario).

Gli inibitori recettoriali di IL-6, come sarilumab, si sono dimostrati efficaci nel ridurre i segni e i sintomi di AR, migliorando la funzione fisica e inibendo la progressione radiografica di malattia nel programma di studi clinici registrativi per l'indicazione al trattamento nell'AR in diverse sottopopolazioni di pazienti.

I risultati delle due analisi post-hoc presentate al Congresso suffragano osservazioni precedenti e sembrano corroborare l'ipotesi che quanto osservato dipenda dalla differente capacità del sarilumab (che agisce sui pathway controllati da IL-6), di migliorare alcuni PRO meglio di farmaci con meccanismi d’azione differenti.

Ciò presuppone che l’approccio alla gestione della terapia debba essere sempre più improntato ad un processo condiviso del processo di cura medico-paziente, che tenga conto delle diverse esigenze di entrambi e che non sono contrapposte, ma vanno armonizzate.

Come ha ricordato il dott. Maurizio Benucci, Dirigente Medico UOS Reumatologia presso Ospedale S. Giovanni di Dio Firenze - ai nostri microfoni, questo allineamento è più che mai necessario in quanto “…mentre il paziente riferisce soprattutto delle sue esigenze relative ai suoi rapporti interpersonali, ai suoi bisogni anche lavorativi, alla difficoltà di compiere le normali attività quotidiane, il medico, invece, è più orientato a valutare il paziente da un punto di vista di punteggi, scale clinimetriche, numero di articolazioni dolenti/tumefatte”.

E’ dunque necessario guardare al paziente affetto da patologia reumatologica non solo a livello articolare, ma nella sua completezza, perché il trattamento farmacologico sortisca i migliori benefici.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Strand V et al. High Baseline Serum IL-6 Predicts Increased Sarilumab Treatment Response for Patient Reported Symptoms and Health-Related Quality of Life Among Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to Methotrexate. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 1378
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2) Bykerk V et al. Impact of Sarilumab on Unacceptable Pain and Inflammation Control in Moderately-to-Severely Active Rheumatoid Arthritis (RA) Patients in 3 Phase 3 Studies. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 1393
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