Artrite reumatoide, gli studi FINCH 1 e FINCH 3 suffragano l'efficacia e la sicurezza di filgotinib in fase 3 #EULAR2019

Presentati, nel corso dell'ultimo congresso EULAR, i risultati ad interim dei trial registrativi FINCH 1 e FINCH 3 sull'impiego di filgotinib, rispettivamente, in pazienti con risposta insoddisfacente o naive al metotressato (MTX).

Filgotinib, inibitore selettivo di JAK1, potrebbe diventare, in un futuro non molto lontano, il terzo-quarto esponente della classe degli inibitori di Janus chinasi ad ottenere l'indicazione al trattamento dell'artrite reumatoide (AR). Nel corso dell'ultimo congresso EULAR, infatti, sono stati presentati, in anteprima, i risultati dei trial registrativi FINCH 1 (1) e FINCH 3 (2) sull'impiego del farmaco, rispettivamente, in pazienti con risposta insoddisfacente al metotressato (MTX) o naive al DMARDcs.

I risultati di efficacia ad interim di questi due studi (a 24 settimane) sono stati positivi e si aggiungono a quelli altrettanto lusinghieri dello studio di fase 3 FINCH (3), condotto in pazienti adulti con risposta inadeguata o intolleranza a trattamento pregresso con farmaci biologici, resi noti nel corso dell’autunno dello scorso anno.

“I risultati di questi studi avranno implicazioni molto importanti nella terapia dell'artrite reumatoide – ha commentato l''autore principale dello studio, il prof. Bernarde Combe dell'Università di Monpellier, in Francia -.  E' molto probabile, infatti, che gli inibitori JAK si posizioneranno, come opzione di trattamento principale dell'AR, allo stesso livello degli inibitori del TNF-alfa”.

Studio FINCH 1
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 1 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e  controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.759 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo con risposta insoddisfacente a MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 3:3:2:3, al trattamento con filgotinib 200 mg (n=477), filgotinib 100 mg (n=480), adalimumab (n=325) o placebo (n=477), in aggiunta ad una dose stabilizzata di MTX.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 12 settimane, mentre tra gli endpoint secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, ridotta attività di malattia e remissione clinica a 12 e a 24 settimane.. A 24 settimane, tutti i pazienti allocati nel braccio di trattamento “placebo” che non avevano abbandonato lo studio sono stati riassegnati, secondo uno schema 1:1, al trattamento con filgotinib 100 o 200 mg.

Risultati principali
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate: nello specifico, a 12 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dal 76,6% dei pazienti trattati con l’inibitore di JAK1 al dosaggio maggiore e dal 69,8% di quelli trattati con il dosaggio minore, rispetto al 70,8% dei pazienti trattati con adalimumab 40 mg e al 49,9% dei pazienti del gruppo placebo (tab.1).

Quanto agli endpoint secondari principali, lo studio ha documentato proporzioni di pazienti in trattamento con filgotinib che hanno raggiunto le risposte ACR50 e ACR70 significativamente più elevate rispetto a quelle di pazienti che hanno raggiunto gli stessi obiettivi nel gruppo placebo a 12 settimane, indipendentemente dai dosaggi utilizzati dell’inibitore di JAK1 (tab.1).

Non solo: i pazienti in trattamento con filgotinib 100 mg o 200 mg hanno mostrato una riduzione statisticamente significativa dell’indice di disabilità (HAQ-DI) a 12 settimane rispetto a quelli trattati con placebo. Inoltre, anche le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica di malattia  (DAS28(CRP) < 2,6) o la minima attività di malattia (DAS28(CRP) < 3,2) a 12 settimane sono risultate significativamente più elevate nei pazienti in trattamento con filgotinib rispetto a quelli del gruppo placebo (tab.1).

E’ stato anche osservato che, quando si mettevano a confronto i tassi di ridotta attività di malattia a 12 settimane, filgotinib, al dosaggio di 200 mg, non risultava inferiore ad adalimumab (tab.1).

Da ultimo, il trattamento con l’inibitore di JAK1, indipendentemente dal dosaggio utilizzato, è stato in grado di inibire in modo statisticamente significativo la progressione di danno strutturale a 24 settimane, come documentato dalla variazione rispetto al basale del punteggio mTSS  (modified total Sharp Score) rispetto al placebo (tab.1).

Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH1 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,4%, 5%, 4,3% e 4,2% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg, filgotinib 100 mg, adalimumab e placebo.

Sono stati registrati 5 decessi (2 occorsi nel gruppo placebo, 2 nel gruppo filgotinib 200 mg e 1 nel gruppo filgotinib 100 mg). Inoltre, sono stati registrati 5 casi di neoplasia (tre nel gruppo placebo, uno nel gruppo trattato con adalimumab e uno nel gruppo trattato con filgotinib 100 mg, rispettivamente).

Inoltre, tre eventi trombotici venosi sono stati registrati, rispettivamente, in due pazienti del gruppo placebo e in un paziente del gruppo filgotinib 200 mg), mentre 4 eventi CV maggiori sono stati documentati, rispettivamente, in 2 pazienti del gruppo placebo, un paziente del gruppo adalimumab e un paziente del gruppo trattato con filgotinib 100 mg.

La proporzione di pazienti con herpes zoster è risultata sovrapponibile tra i gruppi di trattamento (filgotinib 200 mg = 0,4%, filgotinib 100 mg = 0,4%, adalimumab = 0,6%, placebo = 0,4%), come pure il tasso di infezioni serie (filgotinib 200 mg = 1,7%, filgotinib 100 mg = 1,7%, adalimumab = 2,5%, placebo = 0,8%).

Riassumendo
Filgotinib, ai dosaggi di 200 e 100 mg, ha determinato un miglioramento significativo dei segni e dei sintomi di AR, prevenendo la progressione radiografica di malattia e migliorando la funzione fisica rispetto al placebo. L'inibitore selettivo di JAK1 è risultato ben tollerato nei pazienti con AR e risposta pregressa non soddisfacente a MTX. Da ultimo, l'efficacia di filgotinib al dosaggio maggiore è risultata non inferiore al trattamento con adalimumab sulla remissione di malattia (punteggio DAS28-CRP ≤3,2.

Studio FINCH 3
Disegno e popolazione di pazienti reclutata
FINCH 3 è un trial clinico randomizzato, condotto in doppio cieco e  controllato vs. placebo e vs. controllo attivo, della durata di un anno e tuttora in corso, che ha reclutato 1.252 pazienti adulti con AR di grado moderato-severo, naive al trattamento con MTX. I pazienti inclusi nel trial sono stati randomizzati, secondo uno schema 2:1:1:2, al trattamento con: filgotinib 200 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=416), filgotinib 100 mg/die e MTX settimanale (fino a 20 mg) (n=207); filgotinib 200 mg/die e placebo (n=210); MTX in monoterapia (n=416).

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che aveva soddisfatto la risposta ACR20 a 24 settimane; tra gli endpount secondari vi era la proporzione di pazienti con risposta ACR50, ACR70, la ridotta attività di malattia e la remissione clinica, e le variazioni del punteggio di progressione radiografica di malattia (nTSS), dell'indice HAQ-DI di disabilità, del punteggio SF-36 relativo alla componente fisica (PCS) e del punteggio FACIT-Fatigue.

Risultati principali
Anche in questo caso, lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario per entrambe le dosi di filgotinib testate, in associazione a trattamento con MTX: nello specifico, a 24 settimane, la risposta ACR20 è stata raggiunta dall'81% dei pazienti in trattamento con filgotinib 200 mg e MTX (p<0,001) e dall'80,2% di quelli in trattamento con filgotinib 100 mg e MTX (<0,05) rispetto al 71,4% dei pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con MTX.

Non solo: rispetto a quest'ultimo gruppo, un maggior numero di pazienti trattati con l'inibitore di JAK1 (con o senza MTX) ha raggiunto le risposte ACR50/70, nonché lo stato di ridotta attività di malattia o di remissione (punteggi DAS28-CRP<2,6 and≤3,2 rispettivamente) e ha documentato un miglioramento del punteggio SF-36 relativa alla componente fisica (tab.3).

L'insorgenza del beneficio è stata rapida, con un numero significativamente più elevato di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR50 e la remissione di malattia con filgotinib rispetto a MTX a 2 settimane.

Dati di safety
Il profilo di safety di filgotinib nello studio FINCH 3 è risultato consistente con studi precedenti fino a 24 settimane. Sono stati documentati eventi avversi seri, rispettivamente, nel 4,1%, 2,4%, 4,8% e 2,9% dei pazienti trattati con filgotinib 200 mg e 100 mg insieme a MTX, filgotinib 200 mg e MTX in monoterapia (tab.4).

Riassumendo
Filgotinib, in combinazione con MTX, ha indotto miglioramenti significativi dei segni e dei sintomi di AR, della funzione fisica e di alcuni outcome riferiti dai pazienti (PRO) rispetto alla monoterapia con MTX. Il suo impiego, inoltre, si è caratterizzato per la buona tollerabilità nei pazienti con AR attiva all'esordio, naive a MTX e per l''insorgenza di una risposta clinicamente significativa dopo sole due settimane.

In conclusione
I risultati dei trial FINCH 1 e 3 si aggiungono ai risultati positivi ottenuti nel precedente studio FINCH 2, condotto in pazienti con risposta insoddisfacente ai farmaci biologici, e rinforzano le evidenze a favore delle potenzialità di filgotinib nel rispondere alle necessità ancora insoddisfatte di trattamento dei pazienti con AR. Dai dati complessivi finora emersi dal programma di studi clinici FINCH, si evidenzia la peculiarità di filgotinib di fornire risposte clinicamente significative, insieme ad un profilo di safety favorevole, in un ampio spettro di pazienti con AR, inclusi quelli con malattia allo agli stadi iniziali e quelli con pregressi insuccessi delle terapie standard attualmente disponibili”.

NC

Bibliografia
1. Combe B et al. Efficacy and safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis with inadequate response to methotrexate: FINCH 1 primary outcome results. Abstract LB0001; EULAR 2019
2. Westhovens R et al. Efficacy anda safety of filgotinib for patients with rheumatoid arthritis naive to methotrexate therapy: FINCH 3 primary outcome results. Abstract LB0003; EULAR 2019
3. https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/artrite-reumatoide-filgotinib-centra-obiettivi-in-studio-fase-3-27593
17:47 16/06/2019