Artrite reumatoide, i benefici di sarilumab si estendono fino a 2 anni

Sarilumab, somministrato sottocute, è efficace sull'attività di malattia rispetto al placebo in modo simile rispetto al placebo indipendentemente dalla posologia iniziale utilizzata in pazienti affetti da artrite reumatoide e con progressione radiografica stabilizzata. I pazienti che iniziavano il trattamento con sarilumab al dosaggio maggiore sono risultati essere quelli con il migliore outcome radiografico di malattia ma la riduzione della posologia ha reso possibile l'ampliamento della platea di pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento. Questo il responso della fase di estensione del trial MOBILITY sull'impiego del farmaco nell'artrite reumatoide, pubblicato su Rheumatology.

Sarilumab, somministrato sottocute, è efficace sull'attività di malattia rispetto al placebo in modo simile rispetto al placebo indipendentemente dalla posologia iniziale utilizzata (200 mg o 150 mg a cadenza quindicinale) in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e con progressione radiografica stabilizzata. I pazienti che iniziavano il trattamento con sarilumab al dosaggio maggiore sono risultati essere quelli con il migliore outcome radiografico di malattia ma la riduzione della posologia ha reso possibile l'ampliamento della platea di pazienti che hanno tratto beneficio dal trattamento.

Questo il responso della fase di estensione del trial MOBILITY sull'impiego del farmaco nell'AR pubblicato su Rheumatology, organo ufficiale della società britannica di reumatologia.

Informazioni su sarilumab
Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega al recettore dell'interleuchina 6 (IL-6R) e blocca  la cascata di segnalazione pro-infiammatoria mediata dall'IL-6che stimola l’infiammazione.

Nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide sono presenti elevati livelli di IL-6, svolgendo dunque  un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica sia nella distruzione articolare, segni distintivi dell’artrite reumatoide.

Lo scorso anno, la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio a sarilumab in combinazione con metotrexato (MTX) per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non rispondono in maniera adeguata oppure risultano intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD), come il metotrexato. Sarilumab potrà essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato oppure quando il trattamento con questo farmaco non sia appropriato.

Disegno dello studio
La natura cronica dell'AR ha sollecitato l'estensione per un anno del trial registrativo MOBILITY, al fine di valutare la safety e l'efficacia del trattamento nel lungo termine.

Nello specifico, l'analisi condotta in questa fase di estensione è stata effettuata su pazienti che avevano completato il trial MOBILITY allo scopo di esaminare la safety e la durata della risposta al trattamento con sarilumab a 2 anni, nonché l'effetto della riduzione posologica (da 200 a 150 mg) per tenere sotto controllo la ridutta conta assoluta di neutrofili, quella piastrinica o l'incremento degli enzimi epatici.

Lo studio MOBILITY aveva reclutato 1.197 pazienti. Di questi, 901 sono entrati nella fase di estensione dello studio, in aperto e 776 hanno completato il periodo di osservazione di 2 anni pieni, previsto dal protocollo.

A partire dalla 16esima settimana dall'inizio del trial (fase di randomizzazione), i pazienti che non avevano sperimentato un miglioramento di almeno il 20% dell'outcome erano stati sottoposti a trattamento con sarilumab al dosaggio maggiore.

Inoltre,  tutti i pazienti che erano entrati nella fase di estensione del trial sono stati assegnati al trattamento con il farmaco al dosaggio di 200 mg a cadenza quindicinale, nonché a trattamento con MTX.
 
Risultati di efficacia
Analizzando i dati relativi al beneficio si sarilumab sull'attività di malattia, è emerso che il farmaco migliora l'attività di malattia indipendentemente dalla posologia impiegata.

Nello specifico, è stato osservato che il punteggio DAS28 ottenuto dai pazienti inizialmente trattati al dosaggio maggiore (200 mg) era pari a 2,4, mentre quello dei pazienti inizialmente trattati con sarilumab 150 mg o placebo era pari a 2,5.

Non solo: il 62% dei pazienti inizialmente randomizzati al dosaggio maggiore di sarilumab non è andato incontro a progressione radiografica di malattia a 2 anni, rispetto al 55% di quelli trattati con il dosaggio più basso di sarilumab e al 46% dei pazienti trattati con placebo.

L'efficacia del sarilumab è stata confermata anche su altre misure nel corso della fase di estensione dello studio: ad esempio, considerando l'indice CDAI, i punteggi a 2 anni sono stati pari, rispettivamente, a 8,9 nei pazienti inizialmente trattati con placebo, 8,7 in quelli trattati con sarilumab 150 mg e 8,6 in quelli trattati con sarilumab 200 mg.

Le percentuali di pazienti in remissione a 2 anni (punteggio DAS28<2,6) sono state pari al 62% per entrambi i dosaggi di sarilumab e al 60% nel gruppo placebo, mentre quelle di pazienti con punteggi CDAI uguali o inferiori a 2,8 sono state pari, rispettivamente, al 31% per il dosaggio maggiore di sarilumab, al 29% per il dosaggio minore  e al 27% per il gruppo placebo.

I miglioramenti della funzione fisica, misurati dall'indice HAQ-DI, sono risultati simili, a 2 anni, per tutti i gruppi in studio (0,96 gruppo placebo; 0,91 sarilumab 150 mg; 0,92 sarilumab 200 mg).

Dati di safety
L'evento avverso (AE) più frequentemente documentato è stato la neutropenia, con un tasso di 20,6 eventi/100 pazienti-anno, seguito dalle reazioni locali al sito di iniezione (20,2 eventi/100 pazienti-anno), dall'innalzamento di alanina aminotransferasi (ALT= 9,6 eventi/100 pazienti-anno) e dalle infezioni a carico del tratto respiratorio superiore (9,6/ eventi/100 pazienti-anno).

Nei pazienti andati incontro ad anomalie di alcuni parametri di laboratorio – incremento di ALT, riduzione conta neutrofili e piastrine in corrispondenza del trattamento con sarilumab al dosaggio di 200 mg, era permesso il passaggio al dosaggio inferiore.

Ciò è stato documentato nel 9,1% dei pazienti trattati in ragione di una conta neutrofilica ridotta, nel  3,6% per l'innalzamento di ALT e nello 0,7% dei casi per una ridotta conta piastrinica.

Ebbene, in questi pazienti sottoposti a riduzione della posologia di sarilumab, è stata mantenuta l'efficacia del trattamento, con un punteggio DAS28 pari a -3,15 prima della riduzione posologica e a -3.31 24 settimane dopo e con variazioni dell'indice di disabilità HAQ-DI pari a -0,64 e a -0,68 prima e dopo rispettivamente.

I ricercatori hanno peraltro sottolineato come le basse conte di neutrofili non siano risultate associate ad un incremento delle infezioni.

Da ultimo, nei pazienti trattati con sarilumab indipendentemente dal dosaggio impiegato, livelli di ALT 3 volte superiori il limite superiore di normalità sono stati documentati nell'11,9% dei pazienti trattati a 2 anni, mentre una conta ridotta di neutrofili è stata documentata nel 10,4% dei pazienti.

Riassumendo
Dai risultati della fase di estensione dello studio è emerso che il profilo di sicurezza (oltre che l'efficacia) di sarilumab sono consistenti con gli effetti noti dell'inibizione del recettore di IL-6, senza emersione di nuovi segnali di safety.

I ricercatori non hanno sottaciuto, però, un limite dello studio in questione, derivante dalla tendenza dei pazienti non rispondenti al trattamento o con AE a lasciare lo studio. Ciò potrebbe avere in parte influenzato i risultati ottenuti.

Ciò detto, la fase di estensione del trial MOBILITY non è ancora conclusa e i dati radiografici attesi a 5 anni dovrebbero aiutare a capire meglio la durata della risposta a questo trattamento.

Nicola Casella

Bibliografia
Genovese M, et al "Two years of sarilumab in patients with rheumatoid arthritis and an inadequate response to methotrexate: Safety, efficacy, and radiographic outcomes" Rheumatology 2018; DOI:10.1093/rheumatology/key121.
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