Artrite reumatoide, il tasso di infezioni non aumenta con il numero cicli trattamento rituximab

Il tasso di infezioni gravi in pazienti con artrite reumatoide trattati con rituximab Ŕ rimasto sostanzialmente stabile nel corso di un quinquennio di utilizzo del farmaco nella pratica clinica reale: Ŕ quanto dimostrano i risultati di uno studio osservazionale recentemente pubblicato su Arthritis Care & Research che confermano la safety del trattamento con l'anticorpo monoclonale anti-CD20.

Il tasso di infezioni gravi in pazienti con artrite reumatoide (AR) trattati con rituximab (RTX) è rimasto sostanzialmente stabile nel corso di un quinquennio di utilizzo del farmaco nella pratica clinica reale: è quanto dimostrano i risultati di uno studio osservazionale recentemente pubblicato su Arthritis Care & Research che confermano la safety del trattamento con l’anticorpo monoclonale anti-CD20.

Razionale e disegno dello studio
I pazienti con AR sono notoriamente a maggior rischio di infezioni, linfomi e malattie CV, e l’impiego di farmaci biologici può ulteriormente innalzare i rischi sopracitati, ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro.

RTX è un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule B CD20+, approvato da tempo per il trattamento dell’AR in combinazione con MTX nei pazienti con risposta insoddisfacente a uno o più inibitori di TNF-alfa.

Nei trial randomizzati registrativi, il tasso di eventi avversi seri è risultato simile nei pazienti sottoposti a trattamento con RTX e MTX rispetto a quelli trattati con MTX e placebo. Ancora oggi, invece, vi è penuria di dati di safety a lungo termine nella pratica clinica reale.

Su questi presupposti, e al fine di colmare questo gap, è stato allestito il nuovo studio, nel corso del quale sono stati analizzati i dati provenienti dal SUNSTONE registry, un registro che aveva reclutato pazienti nel biennio 2007-2008.

I cicli di trattamento standard a base di RTX consistevano in 2 infusioni di 1 g di farmaco a cadenza bisettimanale, seguiti da cicli di trattamento aggiuntivi a discrezione del medico curante.

Nel monitorare le infezioni significative, i ricercatori hanno preso in considerazioni gli episodi infettivi potenzialmente letali o fatali, necessitanti di ospedalizzazione o trattamento con antibiotici endovena, responsabili dell’insorgenza di disabilità maggiore, o che erano considerati significativi dal punto di vista clinico. Inoltre, hanno adottato anche la definizione di “infezione seria” per indicare quegli episodi che richiedevano necessariamente il ricorso all’ospedalizzazione.

I pazienti considerati erano, in maggioranza, di sesso femminile, con un’età media di 57,3 anni e con un’anzianità di malattia pari a 9 anni.

La durata mediana del trattamento pregresso con farmaci anti-TNF era stimata in 3,5 anni; inoltre, quasi l’80% dei pazienti era stato sottoposto anche a trattamento un DMARDs per 6 anni.

Un paziente su 2, inoltre, era stato sottoposto anche a trattamento con steroidi sistemici, con una durata mediana del trattamento pari a 4,1 anni.

Al momento del reclutamento nello studio, 3 pazienti su 4 erano in trattamento concomitante con DMARSs, mentre più della metà era in trattamento con steroidi sistemici.

Da ultimo, il 72% dei pazienti dello studio era stato sottoposto ad almeno due cicli, il 56% ad almeno 3 e il 46% ad almeno 4 cicli di trattamento con RTX.

Risultati principali
Lo studio ha reclutato 989 pazienti, seguiti per 5 anni. In questo lasso di tempo, sono state registrate 331 infezioni significative in 197 pazienti trattati con RTX, con un tasso complessivo di incidenza pari a 8,87 (IC95%=7,98-9,86) per 100 pazienti-anno (tasso che non è ulteriormente cresciuto nel tempo con l’aumentare del numero di cicli aggiuntivi di trattamento con RTX).

I tassi di incidenza di infezioni significative, invece, sono risultati più elevati in compresenza di trattamento con steroidi (9,71; IC95%=8,63-10.92) per 100 pazienti-anno, rispetto ai tassi di incidenza documentati in pazienti non in terapia a lungo termine con steroidi (6,43; IC95%= 5,02-8,23).

Le infezioni serie hanno presentato, invece, un tasso di incidenza pari a 7,60 (IC95%=6,77-8,52) per 100 pazienti-anno.

Tra le infezioni di più frequente riscontro vi sono state, in ordine decrescente: polmoniti (5,6% dei pazienti); celluliti (2,5%); infezioni del tratto urinario (2,1%); bronchiti (1,6%) e sepsi (1,2%).

Sono state documentate infezioni opportunistiche in 11 pazienti, con un tasso di incidenza pari a 0,29 (IC95%= 0,16-0,52) per 100 pazienti-anno. Dieci di questi eventi infettivi erano classificati come “seri”, in maggior parte ad eziologia fungina.

I ricercatori hanno preso in considerazione anche l’incidenza di eventi CV e trombotici, identificando 75 eventi in 65 pazienti. Tra questi vi erano: incidenti cerebrovascolari (2,1%), infarto del miocardio (2%), trombosi venosa profonda (1,6%) ed embolia polmonare (1%).

Non solo: il tasso di eventi cerebrovascolari/trombotici seri è stato pari a 1,66 (IC95%= 1,30-2,13) per 100 pazienti-anno, ed è cresciuto con l’età, il BMI, la disabilità, la durata di malattia, l’uso pregresso di DMARD e una storia di fattori di rischio, come l’ipertensione e il fumo.

Sono state documentate nuove forme tumorali in 17 pazienti, rappresentate prevalentemente da tumori al polmone, al seno e da melanomi. Questi si sono manifestati, prevalentemente, in pazienti con neoplasie pregresse, in età avanzata e con storia di tabagismo.

Sessantaquattro pazienti sono deceduti nel corso dei 5 anni di follow-up. Tra le cause di morte abbiamo avuto le infezioni (19 casi), le neoplasie (14 casi) e le malattie CV (13 casi).

Infine, i ricercatori hanno sottolineato come i tassi di infezioni significative e serie siano risultati praticamente sovrapponibili a quelli ottenuti in altri registri (come il Corrona registry) ma siano risultati inferiori a quelli ottenuti in pazienti ospedalizzati trattati con RTX afferenti al programma di assistenza sanitaria USA Medicare.

“Ciò – hanno concluso i ricercatori – potrebbe riflettere l’esistenza di differenze nelle popolazioni considerate di pazienti, come una maggiore attività di malattia e un maggior consumo di steroidi nei pazienti del registro SUNSTONE rispetto a quelli del registro Corrona e di altri”.

Nicola Casella

Bibliografia
Winthrop K, et al "Long-term safety of rituximab in rheumatoid arthritis: analysis from the SUNSTONE registry" Arthritis Care Res 2018; doi:10.1002/acr.23781.
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