Quasi in contemporanea con la pubblicazione dei risultati dello studio sull'efficacia di tofacitinib in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR), utilizzato con successo sia prima che dopo la somministrazione di DMARD biologici (1), sono stati resi noti sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseaseas, i dati relativi ad uno studio, pubblicato online ahead-of-print, che ha valutato il rischio di infezioni opportunistiche in pazienti affetti AR trattati con l'inibitore delle Janus chinasi (JAK) nel programma di sviluppo clinico del farmaco.

I risultati hanno mostrato come la tubercolosi (TB) sia stata l'infezione opportunistica più comumente riportata nel corso del programma di sviluppo clinico del farmaco, benchè rara nelle aree geografiche ad incidenza ridotta-media di TB (2).

Da ciò il suggerimento degli autori dello studio di sottoporre i pazienti positivi per la presenza di TB latente a trattamento con isoniazide in concomitanza con la terapia con l'inibitore delle Janus chinasi.

“E' noto come l'incidenza di TB e di altre infezioni opportunistiche siano elevate in pazienti con AR, in particolare a seguito dell'impiego di prednisone e di alcuni DMARDb come, ad esempio, i farmaci anti-TNF – ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro”.

Poco si sa, invece, sull'insorgenza di infezioni opportunistiche associate all'impiego di DMARDb con meccanismi d'azione differenti dai farmaci anti-TNF o pppure all'impiego di piccole molecole, come nel caso di tofacitinib.

Tofacitinib, sviluppato da Pfizer, è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.
Il farmaco è già disponibile negli USA dalla fine del 2012 per la terapia dell'AR mentre in Europa non è ancora disponibile per alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) in merito alla sicurezza d'impiego.

“Tofacitinib inibisce in via preferenziale gli enzimi JAK3 e JAK1 – spiegano gli autori del lavoro – modulando la risposta immunitaria mediante inibizione di alcune citochine (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21) che sono parte integrante dello sviluppo e della funzione dei linfociti.”
Pertanto, in ragione del suo meccanismo d'azione, l'impiego di questo inibitore delle JAK chinasi potrebbe innalzare il rischio di TB e di altre infezioni opportunistiche.

Di qui il razionale dello studio, un'analisi retrospettiva dei dati del programma di sviluppo clinico del farmaco, con l'obiettivo di valutare il rischio di insorgenza di TB ed infezioni opportunistiche in pazienti trattati con l'inibitore delle JAK chinasi.

A tal scopo, sono stati rianalizzati i dati relativi ai trial registrativi di Fase II e III e delle relative fasi di estensione a lungo termine (LTE), inclusi nel programma di sviluppo clinico del farmaco.
Tale programma prevedeva 6 trial di fase II, sei di fase III, e due studi LTE “in aperto”, per un totale di 5.671 pazienti trattati e 12.664 pazienti per anni di esposizione al farmaco, residenti in 48 nazioni nel mondo.

Lo studio prevedeva, tra le infezioni opportunistiche considerate per la valutazione dell'associazione con il farmaco, l'inclusione di infezioni fungine o sostenute da micobatteri, nonchò di herpes zoster e di altre infezioni virali associate con immunosuppressione.
Nel caso delle infezioni opportunistiche in toto, sono stati calcolati i tassi d'incidenza grezzi (IRs per 100 pazienti-anno – IC95%). Nel caso specifico della TB, invece, sono stati calcolati i tassi di incidenza stratificati in base alla regione geografica di reclutamento del paziente in base all'IR di TB locale (per 100 pazienti-anno): basso (≤0,01), medio (>0,01 - ≤ 0,05) ed elevato (>0,05).

Lo studio ha identificato 60 eventi di infezione opportunistica su 5.671 pazienti: tutti i casi di infezione si sono verificati nel gruppo trattato con tofacitinib.
L'infezione opportunistica maggiormente riferita è stata la TB (IR grezzo= 0,21; IC95%= 0,14-0,30). Inoltre la mediana del tempo intercorrente tra la diagnosi e l'inizio del trattamento è stata di 64 settimane (range: 15-161 settimane).

Nel dettaglio, 21 casi di TB (l'81% sul totale dei casi) sono stati  documentati in pazienti residenti in paesi con IR di TB locale elevato e il tasso variava con l'IR di TB locale considerato: basso (0,02), medio (0,08) ed elevato (0,75).

Negli studi di Fase III, 263 pazienti con diagnosi di infezione latente di TB sono stati trattati contemporaneamente con isoniazide e tofacitinib e nessuno di questi ha sviluppato TB.

Infine, quanto alle altre infezioni opportunistiche rilevate, lo studio ha documentato 34 eventi (IR grezzo= 0,25; IC95%= 0,18-0,36).

In conclusione, “...i risultati dello studio hanno mostrato un incremento del rischio di infezioni opportunistiche in pazienti con AR in trattamento con AR, benchè in misura ssoa meno rilevante in quelli trattati con l'inibitore di JAK chinasi al dosaggio di 5 mg – scrivono gli autori dello studio. - La TB è risultata l'infezione opportunistica con la maggiore incidenza di casi, anche se, dal punto di vista numerico, questi sono stati poco rilevanti nelle aree geografiche a bassa prevalenza endemica di TB.”

“Inoltre – aggiungono gli autori – si impone la necessità di monitorare e trattare le infezioni latenti di TB prima dell'inizio della terapia con tofacitinib, come pure quella di allestire studi di popolazione a lungo termine allo scopo di comprendere meglio il rischio di tofacitinib rispetto ad altre opzioni terapeutiche a base di DMARD”.

Nicola Casella


Bibliografia
1. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=24&id=19237
2. Winthrop KL et al. Tuberculosis and other opportunistic infections in tofacitinib-treated patients with rheumatoid arthritis. ARD Online First, published on August 28, 2015 as 10.1136/annrheumdis-2015-207319
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