Artrite reumatoide, individuato nuovo marker di risposta al rituximab

Ortopedia e Reumatologia

Pubblicato, sulla rivista Arthritis Research & Therapy un nuovo studio che ha individuato nella IL-33 un nuovo marker predittivo di risposta positiva al farmaco in pazienti con AR. La capacità predittiva di questo fattore sarebbe sia indipendente che sinergica alla predittività di risposta legata ad altri marker biologici noti (auto-anticorpi e livelli sierici di IgG).

A distanza di qualche mese dalla pubblicazione di uno studio che aveva documentato come sia la conta linfocitaria totale che la frequenza di plasmablasti fosse in grado di consentire l'identificazione di pazienti con AR con ridotta probabilità di beneficiare del trattamento con rituximab (RTX) (1), è stato pubblicato, sulla rivista Arthritis Research & Therapy un nuovo studio che ha individuato nella IL-33 un nuovo marker predittivo di risposta (questa volta positiva) al farmaco in pazienti con AR. La capacità predittiva di questo fattore sarebbe sia indipendente che sinergica alla predittività di risposta legata ad altri marker biologici noti (auto-anticorpi e livelli sierici di IgG) (2).

Razionale dello studio
IL-33 è una citochina facente parte della famiglia delle citochine IL-1. Stando ad alcuni dati presenti in letteratura, si ritiene che questa citochina sia coinvolta nella patogenesi dell'AR. Non solo: ricerche precliniche hanno anche suggerito un ruolo di questa citochina nell'influenzare la biologia della cellule B.

Come è noto, RTX è un anticorpo monoclonale che agisce sulle cellule B del sistema immunitario e che viene utilizzato per il trattamento di diversi disordini autoimmuni.
Il farmaco si lega in modo specifico all'antigene CD20, una proteina che si ritrova normalmente sulla superficie dei linfociti B. Il bersaglio terapeutico di questo farmaco è dunque diverso da quello tipico dei farmaci anti-TNF.

Nonostante la deplezione delle cellule B con RTX rappresenti una strategia di trattamento efficace nell'AR, un terzo dei pazienti non è in grado di raggiungere l'obiettivo della remissione (DAS28<2,6) o, quanto meno, della ridotta attività di malattia (LDA= DAS28≤ 3,2).

Ne consegue che tutti gli sforzi per identificare i pazienti che possano beneficiare di questo trattamento (già solitamente refrattari ai trattamenti precedenti) sono utili per migliorare la prognosi di questi pazienti.

L'osservazione in base alla quale RTX agisce sull'AR attraverso la deplezione delle cellule B ha suggerito l'implementazione del nuovo studio, avente l'obiettivo di esaminare gli effetti dei livelli sierici di IL-33  sulla risposta ad RTX.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno valutato i livelli sierici di IL-33, RF, ACPA e IgG in 111 pazienti con AR, sottoposti ad un primo ciclo di trattamento con RTX a basso dosaggio (2 g – coorte 1) in uno studio osservazionale (studio SMART) (3) e in 74 pazienti (32 residenti nel Regno Unito e 42 in Francia, affetti da AR, provenienti dalla pratica clinica di routine (coorte 2), utilizzando i medesimi schemi di somministrazione posologica del farmaco.

Successivamente hanno condotto analisi univariate e multivariate per identificare i fattori associati con la risposta EULAR a 24 settimane.

Dopo 24 settimane di trattamento, 84 pazienti su 111 della coorte 1 (pari al 76%) e 54 pazienti su 74 della coorte 2 (73%) hanno raggiunto la risposta EULAR, rispettivamente.

Livelli sierici di IL-33, invece, sono stati documentati soltanto nel 33,5% dei pazienti partecipanti allo studio (coorte 1 e 2).
In particolare, considerando la combinazione dei pazienti appartenenti alle 2 coorti, è emerso dall'analisi multivariata che la presenza di RF o di ACPA (OR= 3,27; IC95%= 1,13–9,46; p = 0,03), di livelli sierici elevati di IgG (OR= 2,32; IC95%= 1,01–5,33; p = 0,048)  e di IL-33 (OR= 2,40; IC95%= 1,01–5,72; p = 0,047) si associava alla risposta ad RTX.

Inoltre, la combinazione di questi 3 fattori aumentava la probabilità di risposta al trattamento farmacologico: quando, infatti, l'individuazione di livelli sierici di IL-33 si aggiungeva al riscontro di sieropositività ad RF ed ACPA, nonché a livelli sierici elevati di IgG, la totalità dei pazienti portatori dei 3 fattori di rischio summenzionati (corrispondente al 9% della popolazione in studio) rispondeva in maniera soddisfacente al trattamento con RTX rispetto a quelli in cui i fattori di rischio in questione erano assenti (OR= 29,61; IC95%=1,30–674,79; p = 0,034).

Riassumendo
“In conclusione, la valutazione dei livelli sierici di IL-33 potrebbe rappresentare un nuovo marker biologico di facile rilevazione, in grado di predire la risposta ad RTX in sinergia con lo status autoanticorpale e con livelli sierici elevati di IgG – scrivono gli autori -. L'impiego di questi marker biologici nella pratica clinica rappresenta un ulteriore passo in avanti verso l'obiettivo della medicina personalizzata, finalizzata a determinare il miglior approccio alla gestione terapeutica dell'AR”.

Nicola Casella

Bibliografia
1. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=22334

2. Sellam J, et al "Serum IL-33, a new marker predicting response to rituximab in rheumatoid arthritis" Arthritis Res Ther 2016; doi:10.1186/s13075-016-1190-z.
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3. Mariette X et al. Evaluation of low-dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014 Aug;73(8):1508-14.
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