Artrite reumatoide iniziale, innalzare il dosaggio di MTX in pazienti naive ai DMARD non serve

E' utile nei pazienti con artrite reumatoide all'esordio, naive al trattamento con DMARD, partire sin da principio con dosaggio elevati di MTX? Sembrerebbe di no stando ai risultati di una review di letteratura di recente pubblicazione sulla rivista Arthritis Care & Research.

E' utile nei pazienti con artrite reumatoide all'esordio, naive al trattamento con DMARD, partire sin da principio con dosaggio elevati di MTX? Sembrerebbe di no stando ai risultati di una review di letteratura di recente pubblicazione sulla rivista Arthritis Care & Research.

Razionale dello studio
La review in questione ha preso le mosse dalla considerazione che, nel corso degli ultimi anni, si è venuta affermando in misura sempre maggiore l'importanza di iniziare precocemente il trattamento antireumatico prescritto e che MTX, in particolare, viene usato sin dai primi stadi di malattia.

“Inizialmente – ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro – MTX era impiegato, in monoterapia, solo a bassi dosaggi (7,5–15 mg/settimana) come misura precauzionale per evitare possibili effetti avversi. Le raccomandazioni odierne d'impiego di questo farmaco, invece, consigliano di iniziare il trattamento con MTX al dosaggio orale di 15 mg/settimana, da titolare verso l'alto con incrementi mensili di 5 mg fino a raggiungere il 25-30 mg settimanali o, in alternativa, la massima dose tollerata dal paziente”.

“In ragione del documentato profilo di sicurezza del farmaco nella maggior parte dei pazienti trattati – continuano i ricercatori – nel corso degli ultimi trial sono stati utilizzati dosaggi iniziali del farmaco più elevati e il loro impiego, in luogo di dosaggi più ridotti di MTX è risultato più efficace, a fronte di un lieve incremento di eventi avversi”.

Nonostante ciò, quasi 3 pazienti su 4 naive ai DMARD non raggiungono lo stato di ridotta attività di malattia entro 3-6 mesi o anche entro 12 mesi dopo l'inizio del trattamento monoterapico a dosaggi di 20-25 mg/settimana.

Per questa ragione, è stata studiata l'efficacia del trattamento con il farmaco in combinazione con altri, sia DMARDs, da soli o in combinazione con GC, che DMARDb.

“Queste terapie di combinazione – ricordano i ricercatori – si sono dimostrate superiori alla monoterapia nel ridurre in modo più rapido la sintomatologia associata e nel prevenire il danno radiografico in molti pazienti (…) anche se alcune combinazioni farmacologiche utilizzate sono associate ad un maggior rischio di reazioni avverse rispetto alla monoterapia con MTX”.

Su questi presupposti è stata condotta una ricerca sistematica della letteratura finalizzata a valutare la relazione dose-risposta a breve termine tra l'assunzione di MTX (in monoterapia e in combinazione) e gli outcome di malattia in pazienti con AR all'esordio naive ai DMARD, onde saggiare la possibilità di utilizzare con efficacia dosi più ridotte di MTX, potenzialmente meno tossiche.

Disegno dello studio e risultati principali
E' stata condotta una ricerca sistematica della letteratura sui principali database bibliografici biomedici per l'identificazione degli studi relativi a pazienti con diagnosi di AR di recente insorgenza e naive ai DMARD.

Presupposto fondamentale per l'inclusione nella review era che lo studio identificato prevedesse l'impiego di MTX (da solo o in combinazione con altri farmaci) come parte della strategia iniziale di trattamento e che riportasse la posologia esatta di farmaco utilizzata e i risultati di efficacia a 6 mesi.

I ricercatori hanno valutato gli outcome relativamente ai 4 regimi di trattamento seguenti:
MTX in monoterapia
MTX + DMARDs
MTX + DMARDb
MTX + GC

La ricerca della letteratura ha portato all'identificazione di 31 studi, per un totale di 5.589 pazienti, che sono stati utilizzati per la successiva analisi delle correlazioni esistenti.

Passando ai risultati, l'analisi di meta-regressione non ha suffragato una maggiore efficacia sugli outcome di malattia derivante dall'innalzamento della dose in monoterapia. Quanto al numero dei gruppi sottoposti a trattamento in terapia di combinazione con DMARDs, questo era troppo piccolo perchè fosse possibile condurre l'analisi di meta-regressione.

Nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con GC, è stato osservato, invece, che l'adozione di dosaggi più elevati di MTX era associata ad un peggioramento più consistente dell'indice HAQ ma non a livelli di malattia più elevati in base al punteggi DAS e DAS28 e ai livelli circolanti di VES e CRP.

Nei pazienti sottoposti a terapia di combinazione con DMARDb, inoltre, l'adozione di dosaggi più elevati di MTX è risultata associata ad un peggioramento più consistente dell'indice HAQ e dei punteggi DAS e DAS28 di attività di malattia, ma non a livelli circolanti maggiori di VES e CRP.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato di aver osservato un trend nei clinical trial inclusi nella review, come nelle osservazioni provenienti dalla pratica clinica reale, alla prescrizione di MTX in terapia di combinazione agli stessi dosaggi elevati raccomandati per la monoterapia. Tuttavia, dai dati disponibili, sembrerebbe opportuno ipotizzare che MTX, in combinazione con altri farmaci antireumatici, possa essere efficace a dosi ridotte in misura simile a quanto osservato a dosi maggiori, almeno nel breve termine (6 mesi).

In conclusione, i risultati della review dimostrano che, nei pazienti con AR naive ai DMARD, non si assiste ad un beneficio aggiuntivo nell'iniziare il trattamento con MTX ad alto dosaggio vs. basso dosaggio da 3 a 6 mesi dall'inizio del trattamento.

“Pertanto – aggiungono gli autori – i reumatologi potrebbero prendere in considerazione l'avvio della terapia con MTX a dosaggio ridotto, in particolare se il farmaco è combinato con DMARDb e GC, per poi innalzare la posologia o cambiare la terapia secondo la metodologia raccomandata di trattamento del treat-to-target”.

Nicola Casella

Bibliografia
Bergstra SA et al. Meta-Regression of a Dose-Response Relationship of Methotrexate in Mono- and
Combination Therapy in Disease-Modifying Antirheumatic Drug–Naive Early Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Care & Research Vol. 69, No. 10, October 2017, pp 1473–1483
Leggi