Ortopedia e Reumatologia

Artrite reumatoide, metotrexato in dose frazionata più efficace a 16 settimane rispetto alla dose singola #ACR2023

Stando ai risultati dello studio SMART, presentati in occasione del congresso annuale dell'American College of Rheumatology, il metotrexato in dose frazionata sembrerebbe avere una maggiore efficacia e ridurrebbe la necessità di ricorrere a DMARD ulteriori a 16 settimane rispetto alla dose singola per l'artrite reumatoide. Lo studio, però, ha mancato il soddisfacimento dell'endpoint primario, rappresentato dalla superiorità del regime a dose frazionata in termini di buona risposta EULAR a 24 settimane.

Stando ai risultati dello studio SMART, presentati in occasione del congresso annuale dell’American College of Rheumatology, il metotrexato in dose frazionata sembrerebbe avere una maggiore efficacia e ridurrebbe la necessità di ricorrere a DMARD ulteriori a 16 settimane rispetto alla dose singola per l'artrite reumatoide. Lo studio, però, ha mancato il soddisfacimento dell’endpoint primario, rappresentato dalla superiorità del regime a dose frazionata in termini di buona risposta EULAR a 24 settimane.

Razionale e disegno dello studio
Il MTX, come è noto, è il farmaco àncora nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR). Ciò premesso, permangono dubbi sulla capacità dei pazienti di mantenere nel tempo il trattamento monoterapico con questo farmaco senza aggiungere altri DMARDcs o biologici. Questo ha spinto gli autori di questo studio a porsi la domanda seguente: è possibile agire sulla farmacocinetica per migliorare l’efficacia di MTX?

Stando all’efficacia consolidata della formulazione sottocute di MTX, la risposta, per gli autori, sarebbe affermativa. Tuttavia, le iniezioni non sono gradite per alcuni pazienti, il che solleva l'ulteriore questione se una dose frazionata per via orale possa rappresentare una soluzione alternativa all'uso prolungato del metotrexato.

I ricercatori hanno suggerito che il frazionamento della dose di MTX al mattino e alla sera potrebbe portare ad un aumento dei livelli ematici e, di conseguenza, ad una maggiore efficacia nei pazienti con AR. Tuttavia, si sa ancora poco sull'efficacia di questo approccio.

Per confrontare l'efficacia, la sicurezza e la tollerabilità del metotrexato orale settimanale a dose frazionata rispetto a quello a dose singola nei pazienti con AR, i ricercatori hanno implementato lo studio SMART, un trial randomizzato controllato multicentrico, in aperto, a gruppi paralleli.

Lo studio ha reclutato 253 pazienti di età compresa tra i 18 e i 60 anni, con una durata di AR superiore a 5 anni, che non stavano utilizzando DMARDs, fatta eccezione per l'idrossiclorochina e/o il prednisolone a basso dosaggio.
Di questi, 128 sono stati randomizzati al regime di trattamento con MTX a dosi frazionate, mentre 125 sono stati randomizzati al trattamento in dose singola.

I pazienti del gruppo a dose frazionata sono stati sottoposti a trattamento con 10 mg di MTX al mattino e 15 mg alla sera. La dose singola era di 25 mg.

I trattamenti sono stati somministrati una volta alla settimana per una durata di 24 settimane.

La coorte era composta per l'83% da donne, con un'età media di 42,2 anni (SD, ±10,4) e una durata media della malattia di 2,1 anni (SD, ±1,5).

L'endpoint primario era rappresentato da una buona risposta EULAR a 24 settimane. Gli endpoint secondari includevano la risposta EULAR a 16 settimane, nonché la risposta DAS28, ACR20, ACR50 e ACR70, insieme all’outcome HAQ e a quelli di safety, a 24 settimane.

Risultati principali
La buona risposta EULAR è stata raggiunta dal 28,9% dei pazienti sottoposti a regime a dose frazionata e dal 22,4% di quelli sottoposti a trattamento con dose singola (p=0,236).
Pur essendo stati rilevati picchi più elevati di buona risposta EULAR nel gruppo a dose frazionato, non è stata raggiunta la significatività statistica.

La differenza media in termini di risposta EULAR buona/moderata è stata del 17,4% più elevata nel gruppo a dose frazionata a 16 settimane. Sempre a 16 settimane, il gruppo a dose frazionata ha superato quello a dose singola in termini di risposta ACR20 (differenza: 24,6%; IC95%: 13,1-36), ACR50 (differenza: 19,5%; IC95%: 7,5-31,5%) e ACR70 (differenza: 12,2%; IC95%: 2,5-28,9).

Un minor numero di pazienti nel gruppo a dose frazionata (35%) rispetto a quello a dose singola (54,5%, p=0,005) è stato avviato a trattamento con un DMARD ulteriore a 16 settimane; la leflunomide è stata iniziata in 34 (30%) e 54 (49%) pazienti, mentre la sulfasalazina è stata iniziata in 6 pazienti.

Tuttavia, i risultati a 24 settimane non hanno dimostrato un miglioramento persistente della dose frazionata rispetto alla dose singola relativamente agli altri risultati di interesse.
"A 24 settimane, nessuna delle differenze nella risposta secondaria era statisticamente significativa", hanno affermato i ricercatori.

Da ultimo, anche i punteggi HAQ relativi alla qualità della vita sono risultati comparabile tra i due gruppi, sia a 16 che a 24 settimane.

Sul fronte della safety non sono stati segnalati eventi avversi di rilievo. L'incidenza di eventi di innalzamento delle transaminasi e di persistenza di questo aumento è risultata significativamente maggiore nel gruppo a dose frazionata a 16 settimane, mentre la leucopenia è risultata più comune nel gruppo a dose singola a 24 settimane. Secondo i ricercatori, entrambi i regimi hanno mostrato un profilo di tollerabilità paragonabile.

Riassumendo
In conclusione, il risultato primario di efficacia non è stato raggiunto in questo studio – hanno affermato i ricercatori alla fine della presentazione del lavoro - . "Tuttavia, i risultati secondari a 16 settimane hanno mostrato che la dose frazionata di metotrexato aveva un'efficacia migliore rispetto alla dose singola".

Alla luce di questi dati, i ricercatori hanno suggerito di prendere in considerazione endpoint diversi negli studi futuri che valuteranno la validità di questo nuovo approccio terapeutico, anche perché sembra che il frazionamento della dose di MTX potrebbe rivelarsi utile in molti modi.

NC

Bibliografia
Prasad C et al. Comparison of Two Dosing Schedules for Oral Methotrexate (Split-Dose versus Single-Dose) Once Weekly in Patients with Active Rheumatoid Arthritis: A Multicenter, Open Label, Parallel Group, Randomized Controlled Trial (SMART Study) [abstract]. Arthritis Rheumatol. 2023; 75 (suppl 9).