Artrite reumatoide, nuove conferme in Fase II da inibitore sperimentale JAK chinasi

Peficitinib, nuovo inibitore delle JAK chinasi, presenta un'efficacia dose-dipendente in pazienti con artrite reumatoide di grado moderato-severo, refrattaria ad altri trattamenti. La conferma giunge da uno studio di Fase II di recente pubblicazione su Arthtitis & Rheumatology.

Peficitinib, nuovo inibitore delle JAK chinasi, presenta un'efficacia dose-dipendente in pazienti con artrite reumatoide (AR) di grado moderato-severo, refrattaria ad altri trattamenti.

La conferma giunge da uno studio di recente pubblicazione su Arthtitis & Rheumatology (1), che ha documentato, anche, un'incidenza di eventi avversi sovrapponibile tra il gruppo di trattamento attivo e il gruppo placebo, e l'assenza di nuovi segnali di safety rispetto ad un altro studio di fase 2, pubblicato lo scorso anno (2).

Informazioni su peficitinib
Peficitinib è un farmaco sperimentale orale di Astellas che, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

Peficitinib inibisce tutti i 4 enzimi in questione, pur mostrando una moderata selettività nell'inibizione dell'enzima JAK3.

Gli altri JAK inibitori attualmente disponibili, tofacitinib o baricitinib, sopprimono selettivitamente l'espressione di JAK3 e di JAK1/2, rispettivamente. L'inibizione più blanda di JAK2 dovuta a peficitinib potrebbe contribuire alla mitigazione degli effetti sugli eritrociti e le piastrine ascrivibili all'inibizione di questo enzima (3).

L'emivita di peficitinib è stimata in un intervallo compreso tra le 7 e le 13 ore, e suggerisce come il farmaco possa essere utilizzato in monosomministrazione giornaliera nel prossimo step di avanzamento del programma di sviluppo clinico della molecola.

Disegno dello studio e risultati principali
In questo studio, anch'esso di fase II, i ricercatori hanno valutato l'efficacia e la sicurezza del farmaco, a 4 dosaggi, su una popolazione di 289 pazienti con AR, con risposta inadeguata o intolleranza al trattamento con un DMARD pregresso e livelli elevati di CRP o ERS.

Più dell'80% dei pazienti reclutati in questo trial multicentrico era di sesso femminile, con un'età media compresa tra i 52,6 e i 54,9 anni.

La durata media di malattia variava nei 5 gruppi previsti dal trial entro un range compreso tra 7,7 e 9,6 anni.

L'endpoint primario era rappresentato dalla risposta ACR20 a 12 settimane dall'inizio del trattamento assegnato mediante randomizzazione – placebo (n=51); peficitinib 25 mg (n=59); peficitinib 50 mg (n=57); peficitinib 100 mg (n=58); peficitinib 150 mg (n=64).

Per quanto il protocollo di trattamento prevedesse alcune restrizioni in merito all'impiego di farmaci concomitanti, era comunque consentito l'impiego di FANS; DMARDs (≤400 mg idrossiclorochina/die, ≤250 mg chlorochina/die, ≤3 g sulfasalazina/die), e/o corticosteroidi orali (≤10 mg di prednisone/die o equivalenti).

I risultati, ottenuti su 262 pazienti (il 91% del totale) che avevano portato a termine il ciclo di trattamento assegnato della durata di 12 settimane, hanno mostrato il soddisfacimento dell'endpoint primario (risposta ACR20) nel 22%, 36,8%, 48,3% e 56,3% dei pazienti trattati con peficitinib, rispettivamente, al dosaggio di 25 mg, 50 mg, 100 mg e 150 mg e nel 29,4% dei pazienti afferenti al gruppo placebo.

Le differenze di efficacia erano statisticamente significative vs placebo ai dosaggi maggiori di peficitinib – 100 mg (p<0,05) e 150 mg (p<0,01).
Non solo: già a 2 settimane, un numero consistente di pazienti trattati con il farmaco ai dosaggi sopra indicati aveva raggiunto la risposta ACR20 rispetto al gruppo placebo (p<0,05). Tale vantaggio si mantenuto durante tutte le 12 settimane previste di trattamento.

Passando agli outcome secondari, i tassi di risposta ACR50 sono risultati superiori, in modo statisticamente significativo, nei gruppi di pazienti trattati con peficitinib ai vari dosaggi vs placebo: nello specifico, la risposta ACR20 è stata raggiunta dal 15,3% dei pazienti trattati con peficitinib 25 mg, dal 24,6% di quelli trattati con peficitinib 50 mg (p<0,05), dal 27,6% di quelli trattati con peficitinib 100 mg (p<0,05) e dal 28,1% di quelli trattati con peficitinib 150 mg (p<0,01) rispetto al 9,8% dei pazienti del gruppo placebo.

Infine, per quanto riguarda la risposta ACR70, questa è stata raggiunta, a 12 settimane dall'inizio del trattamento assegnato, dal 6,8% dei pazienti trattati con peficitinib 25 mg, dal 15,8% di quelli trattati con peficitinib 50 mg, dal 19% di quelli trattati con peficitinib 100 mg e dal 10,9% di quelli trattati con peficitinib 150 mg rispetto al 7,8% di quelli del gruppo placebo. In questo caso, nessun gruppo ha raggiunto la significatività statistica della risposta vs placebo.

I ricercatori hanno anche osservato che, nei pazienti con livelli iniziali elevati di CRP, era presente un trend verso tassi più elevati di risposta al trattamento, in particolare con il dosaggio più elevato di peficitinib, rispetto ai pazienti che si caratterizzavano per livelli elevati di ESR. Inoltre, le risposte osservate nel gruppo placebo risultavano essere più marcate in quei pazienti che mostravano, al reclutamento, livelli elevati di ESR.

Passando alla safety, l'incidenza di eventi avversi è risultata simile nei gruppi sottoposti a trattamento attivo e a placebo: più comune è risultata essere l'incidenza di infezioni a carico del tratto respiratorio superiore (n=15), di nausea (n=12) e di infezioni urinarie (n=10).

I ricercatori hanno registrato un caso di herpes zoster nel gruppo placebo e un'infezione seria nel gruppo trattato con peficitinib 25 mg. Al contrario, non sono stati osservati casi di neutropenia o linfopenia di grado uguale o superiore a 2.

Riassumendo
In conclusione, nonostante alcuni limiti metodologici intrinseci, quali la ridotta numerosità del campione di pazienti, la loro diversità (in ragione del carattere multicentrico del trial) e l'assenza di dati relativi al trattamento esclusivo con peficitinib in monoterapia, i risultati dello studio hanno dimostrato come in pazienti con AR di grado moderato-severo, la monosomministrazione giornaliera con peficitinib (in combinazione limitata con alcuni DMARDcs) mostri un tasso di risposta ACR20 dose-dipendente a 12 settimane dall'inizio del trattamento, con una tollerabilità più che soddisfacente.

Sono attualmente in corso studi di Fase III di durata temporale maggiore e con una base numerica di pazienti decisamente più ampia, condotti con peficitinib ai dosaggi maggiori utilizzati in questo studio di fase II, che si spera possano confermare quanto osservato finora.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Genovese M, et al "Peficitinib, a JAK inhibitor, in combination with limited conventional synthetic DMARDs in the treatment of moderate-to-severe rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum 2017; doi:10.1002/art.40054.
Leggi

2. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=20343

3. Parganas E et al. Jak2 is essential for signaling through a variety of cytokine receptors. Cell 1998;93:385–95.
Leggi