Artrite reumatoide, nuovo inibitore sperimentale Jak chinasi (Jak 3) efficace in Fase IIb

VX-509, un inibitore sperimentale specifico delle Jak chinasi, in combinazione con metotressato (MTX), ha migliorato in maniera statisticamente significativa i segni e i sintomi dell'artrite rematoide (AR) a 12 e a 24 settimane rispetto al placebo. Lo dimostrano i risultati di un trial di fase II di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology.

VX-509, un inibitore sperimentale specifico delle Jak chinasi, in combinazione con metotressato (MTX), ha migliorato in maniera statisticamente significativa i segni e i sintomi dell'artrite rematoide (AR) a 12 e a 24 settimane rispetto al placebo.
Lo dimostrano i risultati di un trial di fase II di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology (1).

VX-509 è un farmaco sperimentale orale di Vertex che, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2.

VX-509 è un inibitore selettivo dell'enzima JAK3 (gli altri JAK inibitori attualmente disponibili, tofacitinib o baricitinib, sopprimono selettivitamente l'espressione di JAK3 e di JAK1/2, rispettivamente). Nelle malattie immunomediate, l’enzima JAK3 è un componente essenziale di una via di trasduzione del segnale che porta a una risposta immunitaria anomala, la quale si traduce in un’infiammazione cronica e, nel caso dell’artrite reumatoide, in danni irreversibili alla cartilagine e ossa.

In uno studio di Fase 2a (2), pazienti sottoposti a trattamento monoterapico con diversi dosaggi bis die di VX-509, dopo insuccesso terapeutico con un DMARD, hanno sperimentato un miglioramento dei segni e dei sintomi di AR. Quanto alla safety, il trattamento con l'inibitore sperimentale selettivo per Jak 3 è risultato associato ad eventi infettivi e ad un innalzalmento delle transaminasi e dei lipidi.

Obiettivo del nuovo studio di fase 2b, della durata di 24 settimane, è stato quello di valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento con dosaggi differenti di VX-509 bis die, in combinazione con MTX, in pazienti adulti con AR attiva  e risposta inadeguata a MTX.

A tal scopo, 358 pazienti con AR sono stati randomizzati al trattamento con placebo (n=71) o con VX-509 ai dosaggi di 100 mg/die (n=71), 150 mg/die (n=72), 200 mg/die (n=72) o 100 mg bis die (n=72). Lo studio prevedeva come misura primaria di efficacia a 12 settimane la valutazione della proporzione di pazienti in grado di raggiungere la risposta ACR20 e quella delle variazioni del punteggio DAS28-CRP rispetto alle condizioni iniziali.

Tra gli endpoint secondari di efficacia considerati, vi sono stati la percentuale di pazienti in grado di raggiungere, rispettivamente, le risposte ACR50 e ACR70 sia a 12 che a 24 settimane, le variazioni del punteggio DAS28-CRP rispetto alle condizioni iniziali a 24 settimane, la percentuale di pazienti che ha raggiunto un punteggio DAS28-CRP pari a 2,6 (remissione) sia a 12 che a 24 settimane, e l'entità del miglioramento dell'abilità fisica, misurato mediante indice HAQ DI sia a 12 che a 24 settimane.

Per quanto riguarda gli endpoint primari di efficacia, i risultati a 12 settimane hanno documentato il soddisfacimento della risposta ACR20, rispettivamente, nel 46,5% dei pazienti trattati con VX-509 al dosaggio di 100 mg/die, nel 66,7% di quelli trattati al dosaggio di 150 mg/die, nel 56,9% di quelli trattati al dosaggio di 200 mg/die e nel 68,1% di quelli trattati al dosaggio di farmaco pari a 100 mg/bis die. Nel gruppo placebo, invece, la risposta ACR20 è stata raggiunta solo dal 18,1% dei pazienti (p<0,001 per tutti i confronti con placebo).
Inoltre, dopo 12 settimane, la variazione media del punteggio DAS28-CRP rispetto alle condizioni iniziali è risultata significativamente superiore in ciascuno dei gruppi trattati con VX-509 rispetto al gruppo placebo (p<0,001).

I miglioramenti osservati si sono mantenuti fino alla 24esima settimana di osservazione del trial, come documentato dalla proporzione di pazienti in trattamento attivo che hanno raggiunto le risposte ACR20, ACR50 e ACR70 e dalle variazioni medie del punteggio DAS28-CRP rispetto alle condizioni iniziali.

Per quanto riguarda la safety, sono stati documentati eventi avversi (AE), rispettivamente, nel 42,3% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo e nel 59,9% di quelli trattati con VX-509, indipendentemente dal dosaggio.

I più comuni AE riscontrati in pazienti trattati a qualunque dosaggio di VX-509 sono risultati essere, in ordine di incidenza, la cefalea (8,7%), l'ipercolesterolemia (5,2%), la diarrea (4,5%), la bronchite (4,2%), la nasofaringite (3,8%), le infezioni a carico delle vie aeree superiori (3,5%) e l'innalzamento delle transaminasi (3,1%).

Sono stati riportati due casi di infezione da H. zoster in 6 pazienti trattati con l'inibitore della Jak chinasi.

Tuttavia, i tassi di abbandono definitivo del trattamento assegnato sono risultati sovrapponibili tra i pazienti trattati con VX-509 (9,1%) e quelli trattati con placebo (8,5%).

In conclusione, lo studio ha dimostrato che VX-509, in combinazione con MTX, è efficace nel ridurre i segni e i sintomi di AR in pazienti con risposta inadeguata a MTX.
Tali risultati, ottenuti anche in monosomministrazione giornaliera, si aggiungono ad osservazioni precedenti, condotte in pazienti affetti da AR con risposta inadeguata ai DMARD, secondo le quali il farmaco sarebbe efficace anche in monoterapia.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Genovese MC et al. VX-509 (Decernotinib), an Oral Selective JAK-3 Inhibitor, in Combination With Methotrexate in Patients With Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol. 2016 Jan;68(1):46-55. doi: 10.1002/art.39473.
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2. Fleischmann RM et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, twelve-week, dose-ranging study of decernotinib, an oral selective JAK-3 inhibitor, as monotherapy in patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol 2015;67:334–43.
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