Artrite reumatoide, ok in fase 3 a certolizumab, in aggiunta a MTX, sin dalle prime fasi di malattia

I pazienti affetti da artrite reumatoide allo stadio iniziale e con cattivi fattori prognostici, trattati inizialmente con una combinazione a base di certolizumab pegol in associazione con MTX a dose ottimizzata, sperimentano benefici radiografici e clinici fino a 2 anni, anche dopo sospensione del trattamento con il farmaco biologico, in costanza di trattamento con MTX. Lo dimostrano i risultati di C-OPERA, un trial di Fase III di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

I pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) allo stadio iniziale e con cattivi fattori prognostici, trattati inizialmente con una combinazione a base di certolizumab pegol (CZP) in associazione con MTX a dose ottimizzata, sperimentano benefici radiografici e clinici fino a 2 anni, anche dopo sospensione del trattamento con il farmaco biologico, in costanza di trattamento con MTX.

Lo dimostrano i risultati di C-OPERA, un trial di Fase III di recente pubblicazione sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Razionale dello studio
Studi recenti avvalorano l'esistenza di una “finestra di opportunità” nei primi stadi di AR, in corrispondenza della quale il trattamento con farmaci biologici potrebbe essere più efficace, in ragione della predominanza dei meccanismi infiammatori sul danno articolare.

Di conseguenza, nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli in ragione della progressione severa di malattia, il trattamento precoce ed aggressivo con farmaci biologici potrebbe rappresentare un'occasione unica per raggiungere il massimo beneficio clinico.

Ancora oggi, tuttavia, non esistono dati univoci che dimostrino se sia ugualmente efficace l'inibizione della progressione di malattia, derivante dall'impiego precoce dei DMARDb, attraverso un approccio di trattamento basato sulla riduzione graduale e/o la sospensione del farmaco biologico (che potrebbe ottimizzare i costi della terapia, in periodo di restrizioni della spesa sanitaria).

CZP è un frammento Fab-peghilato di un anticorpo monoclonale umanizzato anti-TNF alfa. Questo farmaco biologico è strutturalmente diverso da altri agenti anti-TNF attualmente disponibili, che sono anticorpi monoclonali IgG1 o, come etanercept, una proteina di fusione del recettore p75 del TNF-alfa con la frazione Fc dell’immunoglobulina umana IgG1.

Il farmaco è indicato da tempo per il trattamento dell'AR attiva di grado da moderato a grave in pazienti adulti quando la risposta ai farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARDs), incluso il metotressato (MTX), sia risultata inadeguata. Può essere utilizzato con o senza MTX in caso di intolleranza.

Obiettivo del nuovo trial, denominato C-OPERA (the Certolizumab-Optimal Prevention of joint damage for Early RA), è stato quello di studiare l'impatto clinico di un anno di terapia con CZP, aggiunto nel corso del primo anno di un ciclo di terapia biennale con MTX, rispetto alla sola monoterapia biennale con MTX, ai fini dell'ottimizzazione del trattamento.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno incluso nello studio pazienti con AR all'esordio e cattivi fattori prognostici. Il trial, multicentrico, randomizzato e controllato vs placebo, prevedeva una fase in doppio cieco, della durata di un anno, e una fase definita di “post-trattamento”, di durata uguale alla precedente.

In base al protocollo del trial, sono stati randomizzati, nella prima fase dello studio, 159 pazienti al trattamento di combinazione MTX-CZP e 157 al trattamento con MTX (con posologia ottimizzata)+placebo.
Dopo la fase in doppio cieco (1 anno) i pazienti sono entrati nella seconda fase dello studio (secondo anno), nel corso della quale tutti i pazienti inizialmente randomizzati alla terapia di combinazione CZP-MTX (n=108) o a quella a base di MTX-placebo (n=71), sono passati a monoterapia ottimizzata con MTX.

Ai pazienti che, nel corso della seconda fase del trial, andavano incontro a recidive di malattia, era consentito l'utilizzo di CZP come farmaco di soccorso.

Trentaquattro pazienti (su 108), inizialmente randomizzati alla terapia di combinazione CZP-MTX e 14 pazienti (su 71), inizialmente randomizzati alla terapia di combinazione MTX-placebo, hanno abbandonato il trattamento monoterapico con MTX, previsto nella seconda fase dello studio, prima della fine del secondo anno.

Alla fine del secondo anno dello studio, i ricercatori hanno documentato un'inibizione significativa della progressione radiografica di malattia (punteggio totale di Sharp modificato - ) nei pazienti inizialmente randomizzati a terapia di combinazione con CZP-MTX vs placebo-MTX (risultati a 2 anni: 84,2% vs. 67,5%; p<0,001).

I tassi di remissione di malattia si sono ridotti dopo sospensione del trattamento con il farmaco biologico; tuttavia, è stato mantenuto, anche a 2 anni, il trend della superiorità dei tassi di remissione documentati nei pazienti inizialmente randomizzati a terapia di combinazione con CZP rispetto a quelli non trattati con il farmaco biologico.

Nello specifico i dati a 2 anni sono stati i seguenti:
remissione SDAI (41,5% vs 29,3%; [p=0,026])
remissione Booleana (34.6% vs 24.2%; [p=0,049[)
remissione DAS28-ESR (41,5% vs 33,1% [p=0,132[)

I pazienti ritrattati con CZP a causa di recidiva (n=28) sono andati incontro a rapido miglioramento della sintomatologia clinica.

Inoltre, l'incidenza complessiva di eventi avversi è risultata simile in entrambi i gruppi inizialmente randomizzati a trattamento di combinazione con farmaco biologico o placebo (in presenza di MTX).

Riassumendo
I risultati dello studio C-OPERA  suggeriscono che i pazienti con AR allo stadio iniziale possono beneficiare dell'aggiunta di CZP alla terapia con MTX sin dalle prime fasi della malattia, soprattutto in termini di prevenzione degli eventi di destrutturazione articolare.

“Per quanto quest'approccio terapeutico particolarmente aggressivo non sia raccomandato per tutti i pazienti – scrivono gli autori nelle conclusioni – è da considerarne l'impiego, invece, in quei pazienti a rischio elevato di andare incontro ad eventi rapidi di destrutturazione articolare”.

“E' necessario, a questo punto – concludono – proseguire la ricerca volta ad affinare le possibilità di identificazione di questi pazienti particolari sin dai prodromi di malattia”.

NC

Bibliografia
Atsumi T, et al.  Clinical benefit of 1-year certolizumab pegol (CZP) add-on therapy to methotrexate treatment in patients with early rheumatoid arthritis was observed following CZP discontinuation: 2-year results of the C-OPERA study, a phase III randomised trial Ann Rheum Dis 2017;0:1–9. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210246
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