Artrite reumatoide, persistenza al trattamento con abatacept più elevata in pazienti naive ai farmaci biologici

Un paziente su due affetto da artrite reumatoide (AR), avviato subito a trattamento con abatacept, mostra una persistenza al trattamento fino a 2 anni. Non solo: la persistenza alla terapia è ancora più elevata nei pazienti naive ai farmaci biologici. Sono queste le conclusioni di uno studio di recente pubblicazione su Clinical Rheumatology che potrebbero, in un prossimo futuro, influenzare la messa a punto di piani individualizzati di trattamento nei pazienti affetti da AR di grado moderato-severo.

Un paziente su due affetto da artrite reumatoide (AR), avviato subito a trattamento con abatacept, mostra una persistenza al trattamento fino a 2 anni. Non solo: la persistenza alla terapia è ancora più elevata nei pazienti naive ai farmaci biologici.

Sono queste le conclusioni di uno studio di recente pubblicazione su Clinical Rheumatology che potrebbero, in un prossimo futuro, influenzare la messa a punto di piani individualizzati di trattamento nei pazienti affetti da AR di grado moderato-severo.

Razionale dello studio
Come è noto, l'aderenza al trattamento (o compliance) indica l’adesione alla terapia e il rispetto delle prescrizioni del medico da parte del paziente, in termini di posologia, tempi e modi di assunzione di un farmaco. La persistenza, invece, è una stima del mantenimento nel tempo di una terapia farmacologica prescritta, essendo una espressione dell’efficacia e della tollerabilità al farmaco . In letteratura è ormai ampiamente documentato che una cattiva compliance o persistenza del trattamento prescritto si associa a problemi di efficacia complessiva della terapia prescritta.

Abatacept è una proteina di fusione costituita dalla porzione Fc della immunoglobulina G1 e dal dominio extracellulare dell'antigene 4 del linfocita T citotossico.

La molecola, disponibile in Italia per il trattamento dell'AR dal 2007, è un modulatore selettivo della co-stimolazione delle cellule T, che previene l'attivazione di queste cellule mediante blocco dei segnali di co-stimolazione richiesti per generare una risposta immunitaria alle proteine e agli antigeni peptidici.

I trial clinici randomizzati finora condotti hanno fornito evidenze incontrovertibili dell’efficacia, della sicurezza e della tollerabilità del trattamento con abatacept in pazienti adulti con AR di grado moderato-severo. “Tuttavia – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – una proporzione elevata di pazienti con AR ha scarse probabilità di soddisfare tutti i criteri stringenti per la partecipazione ai trial con farmaci biologici e, pertanto, i partecipanti allo studio potrebbero non rappresentare totalmente una popolazione ideale”.

“I dati real-world, al contrario – continuano – possono fornire un quadro interessante ai fini della valutazione sull’impiego a lungo termine dei farmaci biologici e sulle caratteristiche dei pazienti associate con le diverse risposte osservate nei setting clinici. Pertanto, la determinazione di fattori predittivi della persistenza al trattamento e della risposta differenziale ai farmaci utilizzati potrebbe tornare utile nello sviluppo di trattamenti individualizzati più appropriati, rendendo meno importanti i successivi aggiustamenti della terapia”.

Obiettivi e disegno dello studio
Lo studio ACTION (AbataCepT In rOutiNe clinical practice), appena pubblicato, è uno studio della durata di 2 anni, finalizzato a fornire dati provenienti dalla pratica clinica reale sulla persistenza, l’efficacia e la sicurezza del trattamento con abatacept in pazienti con AR.

L’obiettivo primario di questo studio è stato quello di valutare la persistenza al trattamento con abatacept, prescritto in adulti con AR nella pratica clinica reale. Tra gli obiettivi secondari perseguiti, invece, vi erano l’indetificazione dei predittori della persistenza al trattamento con abatacept.

Lo studio ha reclutato tra il 2008 e il 2013, 2.350 pazienti con AR, aventi un’età media di 59 anni e una durata media di malattia di 9 anni. Tre pazienti su quattro erano di sesso femminile. Il 28,6% del campione era naive ai farmaci biologici, mentre il 71,4% era stato già trattato con DMARDb. Di questi, il 43,4% aveva sperimentato un insuccesso terapeutico con l’impiego di un primo farmaco biologici, mentre il 56,6% aveva sperimentato un insuccesso terapeutico con l’impiego di almeno 2 DMARDb.

Tra quelli naive ai farmaci biologici, una parte cospicua aveva una durata di malattia pari, al massimo, a 2 anni (35,7% vs. 9%.p<0,001) e mostrava livelli ridotti di proteina reattiva C (1,7 v. 2,1 mg/dl, p=0,01). Un numero più ridotto di questa sottopopolazione di pazienti, invece, aveva erosioni radiografiche già presenti (58,2% vs. 71,5%, p<0,001).

Tra i pazienti che avevano avuto un’esposizione pregressa a farmaci biologici, sono risultati in numero più elevato quelli che avevano iniziato il trattamento con abatacept in monoterapia (25,5% vs. 16,6%, p<0,01) ed avevano utilizzato anche steroidi a dosaggi superiori a 5 mg/die (54,9% vs. 47,3%, p<0,01).

Risultati principali
Lo studio ha mostrato un tasso di persistenza complessivo al trattamento con abatacept, a 2 anno, pari al 47,9%. Questo parametro, nei pazienti naive ai biologici, si è impennato in modo statisticamente significativo, collocandosi intorno al 54,5% rispetto al 45,2% nei pazienti già trattati con uno o più farmaci biologici.

I tassi di persistenza al trattamento con abatacept a 2 anni sono risultati inferiori nei pazienti sottoposti a trattamento con almeno due farmaci biologici rispetto a quelli esposti ad un solo DMARDb (41,3% vs. 50,2%).

Tra le ragioni invocate per spiegare l’abbandono della terapia con abatacept nei soggetti naive ai farmaci biologici vi erano la mancanza di efficacia (61,4% dei casi) e problemi di safety (21,3% dei casi). In quelli che avevano già sperimentato un insuccesso terapeutico con i DMARDb, invece, sono stati motivo di abbandono della terapia con abatacept la mancanza di efficacia (67,7% dei casi) e problemi di safety (21,2%).

Dall’analisi multivariata è emerso che un predittore di persistenza al trattamento con abatacept nei pazienti naive ai farmaci biologici era dato dalla sieropositività per il fattore reumatoide e per gli autoanticorpi ACPA, con un hazard ratio pari a 0,71 (IC95%=0,53-0,96). La presenza di diabete come comorbilità è risultata associata ad una ridotta probabilità di interruzione del trattamento (HR=0,61; IC95%=0,38-0,99; p=0,043).

Nei pazienti con insuccesso terapeutico pregresso ai DMARDb, un predittore di persistenza al trattamento con abatacept, era rappresentato, anche in questo caso, dalla sieropositività autoanticorpale (HR=0,76, IC95%=0,62-0,94, P=0,035). Quanto alla terapia di combinazione con MTX, questa è risultata associata ad una probabilità minore di abbandono della terapia con abatacept (HR=0,68, IC95%=0,55-0,83, P<0,001). Al contrario, il riscontro di un punteggio di valutazione globale del pazienti  pari almeno a 70 è risultato associato ad una probabilità più elevata di abbandono della terapia con abatacept (HR=1,26; IC95%=1,05-1,52, P=0,040).

Nel commentare il risultato sulla sieropositività autoanticorpale come fattore predittivo di persistenza al trattamento con abatacept, i ricercatori hanno spiegato la maggiore persistenza al trattamento in questa condizione alla luce di uno studio di recente pubblicazione che ha dimostrato come abatacept sia in grado di inibire la produzione mediata da auto-anticorpi di citochine infiammatorie da parte dei monociti mediante induzione di una ossigenasi specifica.

Da ultimo, sono state documentate buone risposte EULAR nel 57,5% dei pazienti naive ai DMARDb rispetto al 49,4% dei pazienti non responder ai farmaci biologici, a fronte di una risposta EULAR moderata, rispettivamente, nel 33,2% e nel 32,2% dei casi.

I tassi più elevati di risposte EULAR “buone” o “moderate” nel gruppo di pazienti naive ai DMARDb suggeriscono, secondo i ricercatori, un maggior beneficio derivante da un trattamento più precoce con abatacept.

Non è stata documentata risposta al trattamento con abatacept nel 9,3% dei pazienti naive ai DMARDb rispetto al 18,4% di quelli non responder ai farmaci biologici.

Dati di safety
Sono stati documentati eventi avversi seri nell’8,2% dei pazienti dello studio. In 94 casi si è avuta la sospensione del trattamento con abatacept. Si sono sviluppate infezioni serie in 76 pazienti, neoplasie in 24 e 27 decessi per infezioni opportunistiche. Tali dati sono in linea con il pattern di eventi avversi rilevato negli studi clinici registrativi, né sono emersi nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto.

Riassumendo
In conclusione, la persistenza al trattamento con abatacept e i tassi di risposta EULAR si sono mostrati più elevati nei pazienti trattati precocemente con il farmaco e in quelli con sieropositività autoanticorpale. Lo studio ha poi rivelato l’esistenza di predittori aggiuntivi della persistenza al trattamento con abatacept, che sono diversi a seconda della sottopopolazione considerata (pazienti naive ai DMARDb o non responder a trattamento pregresso con questi farmaci).

Nicola Casella

Bibliografia
Alten R, et al "Predictors of abatacept retention over 2 years in patients with rheumatoid arthritis: results from the real-world ACTION study" Clin Rheumatology 2019; DOI:10.1007/s10067-019-04449-w.
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