Artrite reumatoide, positivi i risultati in Fase II per inibitore recettore GM-CSF

I risultati di uno studio di Fase II pubblicati recentemente sulla rivista Arthritis Research & Therapy, hanno dimostrato come mavrilimumab, un anticorpo monoclonale umano diretto contro la subunità alfa del recettore per il fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche (GM-CSF) sarebbe in grado di indurre una rapida e significativa risposta clinica nei pazienti affetti da artrite reumatoide, a suggerire che l'inibizione del pathway dei fagociti mononucleati potrebbe rappresentare nel prossimo futuro un approccio terapeutico alternativo a disposizione nell'armamentario terapeutico dell'AR.

I risultati di uno studio di Fase II pubblicati recentemente sulla rivista Arthritis Research & Therapy (1), hanno dimostrato come mavrilimumab, un anticorpo monoclonale umano diretto contro la subunità alfa del recettore per il fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche (GM-CSF), attualmente in fase di sviluppo, sarebbe in grado di indurre una rapida e significativa risposta clinica nei pazienti affetti da artrite reumatoide, a suggerire che l’inibizione del pathway dei fagociti mononucleati potrebbe rappresentare nel prossimo futuro un approccio terapeutico alternativo a disposizione nell’armamentario terapeutico dell’AR. 

Razionale dello studio
Come è noto, ancora oggi è possibile riscontrare come una quota rilevante di pazienti affetti da AR non sia adeguatamente, pur disponendo di una ampio ventaglio di opzioni terapeutiche. Di qui lo sforzo della ricerca nell’individuazione di nuove molecole come possibili candidate al trattamento di questi pazienti refrattari alle terapie fino ad ora disponibili.

Tra i vari filoni di ricerca in tal senso, uno di questi postula una possibile opzione terapeutica derivante dalla modulazione diretta della funzione macrofagica mediante inibizione del recettore per il GM-CSF, sulla base di osservazioni esistenti in letteratura che documentano come il fattore di crescita sopra menzionato abbia un ruolo centrale nella patogenesi dell’AR mediante l’attivazione, la differenziazione e la sopravvivenza dei neutrofili e dei macrofagi.

E’ stato osservato, che i macrofagi promuovono la sinovite mediante il rilascio di citochine, chemochine, specie reattive dell’ossigeno (ROS), proteasi e micro particelle, che il numero di queste cellule nel tessuto sinoviale correla con la progressione radiografica dell’AR e che riduzioni dei macrofagi positivi per l’antigene CD68 correlano con un miglioramento dei punteggi legati all’attività di malattia. Inoltre, i pazienti con AR si caratterizzano per la presenza di un incremento dei livelli di GM-CSF a livello del fluido sinoviale e del plasma ed è stato documentato in letteratura come il GM-CSF ricombinante sia in grado di aggravare l’AR in questi pazienti (2). 

Mavrilimumab (CAM-3001) è un anticorpo monoclonale totalmente umanizzato, avente come bersaglio terapeutico la sub unità alfa del recettore per il GM-CSF, attualmente oggetto di un programma di sviluppo clinico ad opera di Medimmune, un’azienda biofarmaceutica con una delle pipeline di prodotti in sviluppo tra le più ampie e robuste esistenti sul mercato. 

Il farmaco si era già dimostrato efficace nei pazienti con AR con risposta inadeguata ai DMARDs )(2), ma non ancora in quelli con risposta inadeguata ai farmaci anti-TNF.

L'obiettivo di questo studio di Fase II in doppio cieco, della durata di 24 settimane, è stato quello di valulare l'efficacia di questi farmaco in confronto con un inibitore di TNF-alfa di provata efficacia in pazienti con artrite reumatoide (AR) e risposta non adeguata ai DMARDs e/o ai farmaci anti-TNF.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno randomizzato 138 pazienti con AR attiva e con risposta inadeguata al trattamento con un DMARDs (>1 insuccesso terapeutico) o con risposta inadeguata sia ad un DMARDs che a 1-2 farmaci anti-TNF, al trattamento quindicinale con mavrilimumab 100 mg o mensile con golimumab 50 mg, alternato a trattamento mensile con placebo, in concomitanza con MTX.

Gli endpoint primari dello studio erano rappresentati dalle risposte ACR20/50/70, da un punteggio DAS280,22 a 24 settimane, nonché da valutazioni di safety/tollerabilità dello studio.
Il trial, comunque, non era dimensionato dal punto di vista statistico per stabilire la superiore efficacia di uno dei due trattamenti.

Nelle valutazioni di safety è stata posta particolare attenzione alla funzione polmonare, in quanto è noto che l'inibizione dei meccanismi di signalling di GM-CSF possono interferire con la clearance del surfattante a livello polmonare dei macrofagi alveolari, con conseguente sviluppo di proteinosi alveolare polmonare.

I pazienti del trial avevano una malattia moderatamente attiva, con livelli di CRP uguali o superiori a 3,2 e almeno 4 articolazioni tumefatte. Inoltre erano in trattamento concomitante con MTX a dosaggi stabilizzati, compresi tra 7,5 e 25 mg/settimana, ed era loro consentito il ricorso a CS orali e a FANS.

I pazienti avevano un'età media di 50 anni, erano in maggioranza di sesso femminile e presentavano un'anzianità media di malattia di circa 6 anni.

Risultati principali 
Dopo 24 settimane, le risposte ACR30/50/70 sono state documentate, rispettivamente, nel 62%, 34,8% e 16,1% dei pazienti in trattamento con mavrilimumab e nel 65,6%, 43,4% e 25,9% di quelli in trattamento con golimumab.

La differenze tra mavrilimumab e golimumab relative alle risposte ACR20/50/70 sono state pari, rispettivamente, a -3,5 (IC95%= -16,8 – 9,8), -8,6 (IC95%= -22 – 4,8), e -9,8 (IC95%= -21,1 – 1,4).

A tal riguardo, tuttavia, i ricercatori hanno sottolineato che la scelta del dosaggio di 100 mg effettuata per questo studio potrebbe essersi rivelata subottimale per l'efficacia clinica del trattamento, dal momento che in un altro studio, che aveva usato una posologia del farmaco pari a 150 mg ogni 2 settimane, l'effetto era stato maggiore.

La remissione di malattia, definita dal punteggio DAS28<2,6, è stata raggiunta dal 17,4% dei pazienti trattati con mavrilimumab e dal 29% di quelli trattati con il farmaco anti-TNF di confronto, per una differenza percentuale pari a 11,6. 

Lo studio, tuttavia, hanno ricordato ancora una volta gli autori, non aveva la potenza statistica necessaria per valutare una differenza tra i 2 trattamenti attivi.

La condizione di attività minima di malattia, definita da un punteggio DAS28>3,2, è stata documentata nel 28,9% dei pazienti trattati con mavrilimumab e nel 40,6% di quelli trattati con golimumab.

Quanto al punteggio di disabilità HAQ-DI, valori >0,22 sono stati osservati nel 69% dei pazienti trattati con il farmaco anti-TNF e nel 58,7% di quelli trattati con mavrilimumab.

Tra le pazienti non respondere ai farmaci anti-TNF precedenti, la percentuale di quelle che ha raggiunto la risposta ACR20 con mavrilimumab è risultata superiore a quella ottenuta con il farmaco di confronto (72,3% vs. 61,2%), per una differenza pari all'11,1%.

Le risposte ACR50 e ACR70 sono risultate invece simili tra i due gruppi, come pure quelle delle pazienti che hanno raggiunto la remissione o l'attività minima di malattia.
Tra le pazienti non responder ai DMARDs, invece, le differenze di risposta ACR20/50/70 tra il trattamento con mavrilimumab e quello con il farmaco anti-TNF di confronto sono state pari, rispettivamente, a -15,6%, -8,5% e  -17,5%.

Passando alla safety, in ciascuno dei due gruppi è stato registrato lo sviluppo di anticorpi diretti contro il farmaco utilizzato.

Nasofaringite, cefalea, innalzamento delle transaminasi, ipertensione e infezioni a carico del tratto respiratorio superiore sono stati gli AE documentati in modo più frequente.

Non sono stati registrati, invece, AE seri, eccezion fatta per una polmonite da P. jiroveci e una probabile sarcoidosi nel gruppo trattato con il farmaco di controllo.

Riassumendo
I risultati d questo studio confermano già quelli ottenuti in precedenti studi di Fase II sui benefici derivanti dall'inibizione del recettore del GM-CSF in un'ampia popolazione di pazienti con AR attiva.
Si attendono ora conferme dai prossimi studi di Fase III per poter sperare in una prossima introduzione nell'arsenale terapeutico della AR di una nuova opzione terapeutica valida per quei pazienti refrattari alle opzioni disponibili.

Nicola Casella

Bibliografia
Weinblatt M, et al "A randomized phase IIb study of mavrilimumab and golimumab in rheumatoid arthritis" Arthritis Rheum 2017; DOI:10.1002/art.40323. 
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/art.40323/abstract