Artrite reumatoide, punteggio MBDA migliora la predittività di risposta al rituximab

La determinazione di un punteggio "spia" dei livelli di 12 marker di infiammazione, rilevati mediante prelievo ematico (MBDA score), è in grado di migliorare la predittività di risposta al trattamento con rituximab (RTX) in pazienti affetti da artrite reumatoide. Lo dimostrano i risultati di uno studio di recente pubblicazione online sulla rivista Arthritis Research & Therapy, che ne avvalorano l'impiego al fine di ottimizzare e personalizzare la terapia dei pazienti sulla base della loro maggior responsività al trattamento.

La determinazione di un punteggio “spia” dei livelli di 12 marker di infiammazione, rilevati mediante prelievo ematico (MBDA score), è in grado di migliorare la predittività di risposta al trattamento con rituximab (RTX) in pazienti affetti da artrite reumatoide. Lo dimostrano i risultati di uno studio di recente pubblicazione online sulla rivista Arthritis Research & Therapy, che ne avvalorano l’impiego al fine di ottimizzare e personalizzare la terapia dei pazienti sulla base della loro maggior responsività al trattamento.

I limiti del punteggio DAS28 nella determinazione dell’attività di malattia nell’artrite reumatoide
Come è noto, il raggiungimento della remissione o, quanto, meno, della ridotta attività di malattia (LDA) rappresenta il principale obiettivo di trattamento per prevenire sia il danno articolare che la disabilità in pazienti affetti da AR.

Per questa ragione, sia EULAR che ACR raccomandano la valutazione regolare dei livelli di attività di malattia.

Il punteggio DAS28 di attività di malattia rappresenta uno dei punteggi compositi più largamente impiegati per la valutazione dell’attività di malattia negli studi clinici sull’AR. Ciò detto, l’impiego di questo punteggio ha delle limitazioni intrinseche che ne ostacolano l’impiego nella pratica clinica: “Tale punteggio – spiegano i ricercatori nell’introduzione al lavoro – non prende in considerazione la valutazione dell’articolazione della caviglia o dei piedi, sedi notoriamente frequenti di infiammazione in presenza di AR. Inoltre, il punteggio DAS28 si compone di componenti soggettive, che rendono conto dell’elevata variabilità di valutazione da parte del paziente e del medico curante. Da ultimo, l’infiammazione legata all’AR può svilupparsi in sede extra-articolare, rendendone difficile l’identificazione mediante il DAS28.

Per queste molteplici ragioni, pertanto, si impone la necessità di una misurazione oggettiva, che rifletta l’attività sistemica di malattia e sia sensibile alle variazioni”.

Caratteristiche del punteggio MBDA
Il punteggio MBDA (the multi-biomarker disease activity score) si basa esclusivamente su marker biochimici. Pertanto, fornisce un responso più oggettivo del punteggio DAS28 e, in teoria, potrebbe configurarsi come un migliore indicatore di infiammazione sistemica in atto.

“Il punteggio MBDA – spiegano gli autori dello studio – è calcolato con un algoritmo che utilizza le concentrazioni di 12 biomarcatori proteici sierici, fornendo un punteggio, su una scala graduata da 1 a 100, che rappresenta il livello di attività di malattia in pazienti con AR. Il punteggio in questione è stato validato sulla base della sua correlazione con il punteggio DAS28, utilizzando la misurazione dei livelli di CRP e di altre misure cliniche di attività di malattia. La validazione clinica del punteggio MBDA è supportata dall’evidenza che tale punteggio si configura come un predittore più potente di progressione radiografica di AR rispetto al punteggio DAS28-CRP, e dal fatto che predice la progressione radiografica di malattia quando il totale ottenuto è discordante con il punteggio DAS28-CRP”.

Il punteggio MBDA è in grado di predire la risposta ad un’ampia varietà di DMARDs - da metotressato (in presenza o assenza di prednisone) agli inibitori di TNF-alfa (NdR: di questo è stato reso conto in passato su Pharmastar – v. qui) (2) ; da abatacept a tofacitinib. Fino ad ora, però, non era stato valutato in pazienti con AR trattati con rituximab.

Di qui il nuovo studio, che si è proposto di valutare la capacità del punteggio MBDA di misurare l’attività di malattia e di predire la risposta al trattamento e, in caso affermativo, di verificarne la concordanza con la componente oggettiva del punteggio DAS28 (reattivi di fase acuta).

Altro obiettivo perseguito dai ricercatori, inoltre, è stato quello di studiare la capacità del punteggio MBDA di predire la progressione radiografica di malattia e la variazione dei marker sierici di turnover osseo a seguito del trattamento.

Informazioni su rituximab
RTX è un anticorpo monoclonale anti-C20. CD20 è espresso dalle cellule pre-B e da quelle B mature, responsabili della produzione di un certo numero di citochine pro-infiammatorie, come IL-6 e TNF-alfa. Mediante deplezione delle cellule B CD20+, il trattamento con questo farmaco porta ad una riduzione delle citochine sopra elencate, con conseguente riduzione dell’attività clinica di malattia osservata. IL-6 e TNF-alfa sono sue dei 12 biomarker alla base del punteggio MBDA.

Disegno dello studio
I ricercatori hanno recensito i dati relativi a 57 pazienti con AR, provenienti da 3 coorti distinte ma trattati allo stesso modo, ovvero con RTX 1 g e metilprednisolone 100 mg a distanza di due settimane. Hanno poi valutato il punteggio MBDA al basale e dopo 6 mesi.

Sono stati calcolati i coefficienti di correlazione di Spearman sia al basale che a 6 mesi, nonché le variazioni dal basale a 6 mesi, tra il punteggio MBDA e le misure seguenti: punteggio DAS28-ESR o DAS28-CRP, livelli di ESR e di CRP, conta delle articolazioni tumefatte e dolenti, punteggio su scala VAS relativa allo stato di salute percepito dai pazienti (VAS-GH), punteggio HAQ relativo alla qualità di vita, nonché valutazione della progressione radiografica di malattia a 12 mesi (mediante utilizzo del punteggio SHS - Sharp/van der Heijde score) e dei livelli di sei marker di turnover osseo.

Da ultimo, sono state condotte delle analisi di regressione lineare multivariabile utilizzando le misure sopra elencate come variabile dipendente e il punteggio MBDA come variabile indipendente (previo aggiustamento per la presenza di variabili confondenti). Inoltre, è stata valutazione l’associazione esistente tra le variazioni del punteggio MBDA e la risposta EULAR a 6 mesi.

Risultati principali
I ricercatori hanno potuto osservare che i punteggi MBDA, sia al basale che dopo 6 mesi, correlavano in modo statisticamente significativo con i punteggi DAS2-ESR e DAS28-CRP, nonché con i livelli di ESR e di CRP. Inoltre anche le variazioni dei punteggi MBDA sono risultate correlati con le variazioni delle misure sopra elencate e, last but not least,  le variazioni di MBDA sono risultate associate con una risposta EULAR “buona” o “moderata”(aOR = 0,89, IC95% = 0,81–0,98, p = 0,02).

Viceversa, non è stata documentata l’esistenza di correlazioni statisticamente significative tra il punteggio MBDA (o la sua variazione) con le variazioni del punteggio SHS di progressione radiografica di malattia, né con  quelle dei livelli dei marker di turnover osseo considerati, anche se variazioni del punteggio SHS almeno pari a 5 sono state osservate in 5 pazienti con punteggio MBDA elevato.

Le questioni ancora aperte
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno evidenziato alcune differenze nei risultati da loro ottenuti rispetto a quelli osservati in studi precedenti: “Se in letteratura vi sono pubblicazioni che hanno identificato nel punteggio MBDA un predittore significativo di progressione radiografica, sia nell’AR all’esordio che in quella conclamata, nel nuovo studio pubblicato non è stata rilevata l’esistenza di una correlazione significativa tra il punteggio MBDA al basale e la variazione del punteggio SHS nei pazienti trattati con RTX, probabilmente in ragione del piccolo numero di pazienti con punteggio MBDA elevato e del periodo di osservazione temporalmente ridotto”.

E’ stato poi da loro ricordato come la deplezione di cellule B a seguito del trattamento con RTX sia più efficace nei pazienti con sieropositivà al fattore reumatoide e agli ACPA, da cui il suggerimento di stratificare, nei prossimi studi, i pazienti trattati con il farmaco in base a questo parametro per valutare le performance del punteggio MBDA nei diversi contesti.

Da ultimo, i ricercatori non hanno sottaciuto l’esistenza di studi che hanno mostrato come RTX aumenta i processi di formazione ossea e riduca quelli di riassorbimento osseo nei pazienti con AR: “Ad esempio – è stata documentata l’esistenza di una correlazione tra le variazioni di DAS28 e i livelli di beta-CTX, a sottolineare la possibile correlazione esistente tra la risposta terapeutica anti-infiammatoria di RTX e l’effetto anti-riassorbimento osseo”.

Di qui il loro suggerimento, per il prossimo futuro, a studiare la relazione tra il punteggio MBDA e il turnover osseo in studi di dimensioni e follow-up più congrui.

Nicola Casella

Bibliografia
1.    Roodenrijs NMT et al. The Multi-Biomarker Disease Activity Score Tracks Response to Rituximab Treatment in Rheumatoid Arthritis Patients. Arthritis Res Ther. 2018;20(256)
Leggi

2.    https://www.pharmastar.it/news/orto-reuma/artrite-reumatoide-i-marker-di-infiammazione-migliorano-la-predittivita-di-recidive-associate-a-interruzione-graduale-dmard-20067