Con l’avvento di tecnologie di misurazione ed analisi più scalabili, replicabili ed economiche, la medicina si sta adattando sempre più alle specifiche caratteristiche ed esigenze del singolo individuo. In questo scenario, la medicina personalizzata è la nuova frontiera del percorso di cura, dalla diagnosi al follow up.

I pazienti con artrite reumatoide (AR) possono disporre oggi di un considerevole armamentario terapeutico. Coloro che mostrano una risposta inadeguata al metotrexate possono ricorrere agli inibitori del TNFα, all’abatacept, al tocilizumab e al rituximab.

L’impatto di marcatori clinici e biologici predittivi di risposta ai vari biologici è stata oggetto di una recente review, pubblicata su Mediators of Inflammation.
La risposta clinica varia da individuo a individuo, questo è ormai appurato. Parte di questa variabilità è da attribuirsi a caratteristiche del paziente quali l’età, il sesso, le terapie concomitanti, l’indice di massa corporea o il fumo.

La risposta ai trattamenti dipende però anche caratteristiche meramente cliniche, fra cui l’attività e la gravità di malattia, la presenza di autoanticorpi o lo sviluppo di immunogenicità, ovvero di anticorpi anti-farmaco. Anche il background genetico, i livelli di citochine e le caratteristiche fenotipiche delle cellule del sistema immunitario possono influenzare la risposta del paziente nei confronti della terapia biologica.

Sebbene molti studi abbiano identificato fattori predittivi di risposta alle terapie biologiche, solo pochi di questi sono stati confermati.
“Condizioni gravi di malattia (HAQ elevato e un buon numero di terapie biologiche fallite in precedenza) sono molto difficili da trattare, mentre punteggi di DAS28 elevati al baseline sono risultati essere predittivi di riduzioni più significative dello stesso DAS28, indipendentemente dal tipo di trattamento”, spiegano i ricercatori dell’Università di Montpellier (Francia).

L’identikit del tipico responder agli anti-TNF è un uomo abbastanza giovane, non fumatore, non obeso, con fattore reumatoide o anticorpi anti citrullina negativi. Anche la presenza di alcuni polimorfismi a singolo nucleotide, in particolare alcuni legati al TNFα o al suo recettore,  sembrano essere associati ad una risposta adeguata alla terapia.

Per tocilizumab, solo i livelli di IL-6 hanno mostrato una correlazione, seppur debole, con la risposta al trattamento.
Per quanto riguarda abatacept, invece, la positività al fattore reumatoide e bassi valori delle sottopopolazioni linfocitarie CD4+, CD8+ e CD28- possono essere d’aiuto nel predire la risposta.

La risposta al rituximab sembra essere fortemente associata, invece, con la positività al fattore reumatoide. Tale associazione può essere utilizzata nella pratica clinica per guidare le decisioni terapeutiche. Un altro marcatore predittivo di risposta a rituximab sembra essere il polimorfismo a singolo nucleotide a carico del gene FCGR3A.
“Nonostante l’esistenza di alcuni biomarcatori clinici e biologici, prevedere la risposta al trattamento è ancora un obiettivo difficile da raggiungere”, spiegano gli autori.

La maggiore difficoltà consiste nel fatto che la risposta dipende principalmente da 3 assi di variabilità interindividuale: concentrazione del farmaco, stato della malattia e fisiopatologia, e che ciascuno di questi fattori dipende da altri.

La concentrazione del farmaco è legata all’immunogenicità e la farmacocinetica, età, sesso, fumo, indice di massa corporea, funzione renale e epatica, farmaci concomitanti e fattori genetici. Lo stato della malattia è chiaramente associato al DAS28, al punteggio dell’HAQ, al numero di biologici assunti  in precedenza, alle terapie concomitanti. La fisiopatologia della malattia si lega invece al profilo autoanticorpale, al fumo, ai livelli di citochine, all’assetto genetico, alla fenotipizzazione o alla funzionalità delle cellule del sistema immunitario.

Nonostante alcuni marcatori predittivi di risposta siano stati individuati e validati, rimane comunque la necessità di trovarne di nuovi. I ricercatori stanno infatti esplorando nuovi approcci, ad esempio attraverso la conduzione di studi di epigenetica, l’analisi dei segnali intracellulari di risposta alla stimolazione delle citochine sulle differenti cellule del sistema immunitario.

Da sottolineare che nessuno di questi parametri potrà mai essere in grado di predire da solo la risposta al trattamento. Studi futuri dovranno quindi includere dati clinici e biologici per sviluppare uno score predittivo in grado di discriminare la risposta tenendo in considerazione i tre assi di variabilità interindividuale.

“Collaborazioni multicentriche saranno necessarie per includere un numero significativo di pazienti. Infine, è anche importante apprezzare il rischio di insorgenza di eventi avversi per stabilire per ciascun paziente il farmaco più opportuno, sulla base del miglior bilancio fra rischio e beneficio”, concludono gli autori.

Francesca Sernissi

Riferimenti
Daïen CI, Morel J. Predictive Factors of Response to Biological Disease Modifying Antirheumatic Drugs: Towards Personalized Medicine. Mediators Inflamm. 2014;2014:386148. Epub 2014 Jan 12. Review.