Artrite reumatoide, quanto è rilevante, a fini clinici, la sieroconversione?

Una sottoanalisi del trial IMPROVED, condotto in pazienti con artrite reumatoide (AR) all'esordio e pubblicata su Arthritis Research & Therapy, ha mostrato che le variazioni sierologiche dei livelli autoanticorpali non si associano con l'attività di malattia né con la risposta a lungo termine ai farmaci, ma riflettono semplicemente l'intensità dell'immunosoppressione. Pertanto, anche se l'utilizzo della miglior terapia disponibile induce sieroconversione, la rilevanza clinica di questo epifenomeno sembra essere limitata.

Una sottoanalisi del trial IMPROVED, condotto in pazienti con artrite reumatoide (AR) all’esordio e pubblicata su Arthritis Research & Therapy, ha mostrato che le variazioni sierologiche dei livelli autoanticorpali non si associano con l’attività di malattia né con la risposta a lungo termine ai farmaci, ma riflettono semplicemente l’intensità dell’immunosoppressione.

Pertanto, anche se l’utilizzo della miglior terapia disponibile induce sieroconversione, la rilevanza clinica di questo epifenomeno sembra essere limitata.

Il quesito di partenza dello studio: la sieroconversione ha un significato clinico?
“Da tempo la ricerca in reumatologia ha guardato con interesse al tema del significato clinico della sieroconversione in presenza di AR, con particolare riferimento ad una sua possibile relazione con la remissione sostenuta di malattia libera da farmaco – ricordano i ricercatori nell'introduzione allo studio”.

“Nel trattamento dell'AR, sta diventando comune lo studio degli effetti terapeutici su questo outcome derivanti dalla riduzione progressiva o dalla sospensione del trattamento farmacologico utilizzato per il controllo della malattia. La sieropositività autoanticorpale rappresenta, come è già noto, un cattivo fattore prognostico per la remissione sostenuta di malattia libera da farmaco. Tuttavia, i livelli autoanticorpali possono subire variazioni nel tempo e i pazienti potrebbero diventare sieronegativi o, come si dice spesso, andare incontro a “remissione immunologica.

Gli studi attualmente pubblicati in merito alla relazione tra la fluttuazione dei livelli autoanticorpali da un lato e l’attività di malattia dall’altro hanno dato, però, risultati contraddittori.

Nel sottolinearne i limiti, gli autori del nuovo studio hanno evidenziato che la maggior parte di questi lavori non aveva tenuto conto di alcuni fattori quali l’intensità del trattamento immunosoppressivo, che influenza, probabilmente, sia le variazioni dei livelli autoanticorpali che l’attività di malattia.

“Non è ancora noto – continuano – se le fluttuazioni dei livelli autoanticorpali siano solo un mero riflesso della terapia immunosoppressiva o se, invece, queste siano indicative del decorso futuro di malattia. Inoltre, la maggior parte degli studi finora condotti si è limitata a considerare un numero limitato di autoanticorpi (ACPA e RF), non tenendo conto, invece, di alcune specie autoanticorpali di nuova scoperta, come gli anti-CarP, che alcuni studi hanno documentato essere associati con l’attività di malattia”.

Per queste ragioni, pur permanendo dubbi in merito, le fluttuazioni autoanticorpali mantengono un loro interesse per due ragioni fondamentali: “In primo luogo, se i livelli autoanticorpali rappresentano un marker di futura attività di malattia, potrebbe essere utile misurarne i livelli pre-trattamento o monitorarne le fluttuazioni nel tempo”.

“In secondo luogo – aggiungono – la comprensione delle fluttuazioni autoanticorpali e la loro associazione con l’immunosoppressione e l’attività di malattia potrebbe gettare nuova luce sui meccanismi sottostanti la risposta autoimmunitaria delle cellule B nell’AR e sul loro ruolo nella persistenza di malattia”.

Obiettivi e disegno dello studio
Su questi presupposti è nato il nuovo studio, che ha caratterizzato longitudinalmente le fluttuazioni dei livelli autoanticorpali nel tempo e verificato se i livelli di questi autoanticorpi fossero influenzati dall’intensità del trattamento immunosoppressivo, come correlassero con l’attività di malattia nel tempo e se le loro fluttuazioni fossero associate con gli esiti di trattamento, sia nel breve che nel lungo termine.

A questo scopo, è stata condotta un’analisi dei dati relativi a 381 pazienti con AR all’esordio (meno di 2 anni), provenienti dal trial IMPROVED (The Induction therapy with Methotrexate and Prednisone in Rheumatoid Or Very Early arthritic Disease), che erano trattati con MTX e con prednisone a dosaggio elevato.

I ricercatori hanno misurato, a cadenza quadrimestrale e nel corso del primo anno di trattamento:
1)    i livelli di IgG, IgM e IgA degli autoanticorpi anti-CCP2 e anti-CarP
2)    i livelli di IgM e IgA relativi al fattore reumatoide
3)    i livelli di IgG relativi a 4 peptidi citrullinati e due acetilati

Dopo trattamento iniziale con prednisone e MTX, il protocollo dello studio prevedeva la titolazione della posologia dei due farmaci a cadenza quadrimestrale, finalizzata al raggiungimento di un punteggio DAS<1,6 (remissione).

Sono state poi studiate le fluttuazioni dei livelli degli autoanticorpi sopra indicati dopo titolazione della posologia verso l’alto vs. titolazione della posologia vs. il basso, e l’associazione dei livelli autoanticorpali con il punteggio DAS nel tempo, la risposta EULAR e la remissione libera da farmaco (DFR) superiore ad un anno.

Risultati principali
Considerando tutte le tipologie autoanticorpali monitorate nello studio, è stato osservato che i loro livelli si sono ridotti da 0 a 4 mesi, per poi innalzarsi da 4 a 12 mesi dall’inizio del trattamento assegnato. Con la titolazione verso l’alto della posologia di somministrazione dei due farmaci, si è avuto un crollo dei livelli autoanticorpali, seguito da un innalzamento di questi ultimi con la graduale riduzione della posologia di somministrazione.

Ad esempio, i livelli di IgM del fattore reumatoide sono scesi del 10% a seguito della ripartenza della somministrazione di prednisone mentre, al contrario, sono cresciuti del 15% a seguito della graduale riduzione della posologia di somministrazione di MTX (p<0,0001).

Non è stata documentata l’esistenza di un’associazione tra i livelli autoanticorpali e il punteggio DAS nel tempo o la risposta EULAR. Inoltre, la presenza di fluttuazioni relative di entità maggiore di questi livelli, osservate tra 0 e 12 mesi, non sono state in grado di predire la DFR.

Cosa dimostra lo studio
La sieroconversione, dunque, non sembra essere associata con l’attività di malattia o la risposta del trattamento a lungo termine, mentre sembra riflettere solo l’intensità del trattamento di immunosoppressione.
Sono pertanto necessari nuovi studi in grado di verificare se altri parametri immunologici – come il numero o il fenotipo delle cellule B o T circolanti autoreattive – possano avere un potenziale predittivo sugli esiti di malattia.

NC

Bibliografia
de Moel EC et al "In rheumatoid arthritis, changes in autoantibody levels reflect intensity of immunosuppression, not subsequent treatment response" Arthr Res Ther 2019; DOI: 10.1186/s13075-019-1815-0.
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