Artrite reumatoide, rischio di interstiziopatie polmonari indipendente dal farmaco biologico utilizzato

Ortopedia e Reumatologia

Che sia un farmaco anti-TNF o un farmaco biologico con meccanismo d'azione alternativo (inibitori delle cellule T, delle cellule B o dell'IL-6) ad essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide poco importa: il rischio di insorgenza di interstiziopatie polmonari e delle relative complicanze č sovrapponibile nei pazienti sottoposti ad uno dei trattamenti sopra-citati. Lo dimostra uno studio pubblicato sulla rivista Arthritis Research & Therapy.

Che sia un farmaco anti-TNF o un farmaco biologico con meccanismo d'azione alternativo (inibitori delle cellule T, delle cellule B o dell'IL-6) ad essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide poco importa: il rischio di insorgenza di interstiziopatie polmonari e delle relative complicanze è sovrapponibile nei pazienti sottoposti ad uno dei trattamenti sopra-citati.

Lo dimostra uno studio pubblicato sulla rivista Arthritis Research & Therapy.

“Quasi la metà dei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) è suscettibile ad andare incontro a qualche complicanza extra-articolare. - ricordano gli autori nell'introduzione al lavoro. -  (…) L'interstiziopatia polmonare (ILD) è una di queste, con una prevalenza compresa tra il 5% e 58% nei pazienti con AR, dipendente dalla definizione del caso di ILD e dalla severità dell'AR nella popolazione studiata”.

E' stato ipotizzato che i farmaci biologici potrebbero causare eventi respiratori gravi inducendo reazioni idiosincrasiche, accelerando una ILD pre-esistente, modificano l'ILD in un fenotipo più aggressivo o aumentando la suscettibilità alle infezioni. I meccanismi d'azione sottesi ai fenomeni sopra-citati, tuttavia, sono ancora sconosciuti (2).

D'altro canto, questi farmaci potrebbero avere anche un effetto terapeutico nella ILD associata ad AR dal momento che i livelli di alcune citochine infiammatorie, compreso il TNF, sono elevati nei pazienti con fibrosi polmonare idiopatica (2).

Obiettivo di questo studio è stato quello di valutare l'incidenza e l'esacerbazione di ILD in pazienti con AR, già trattati con un farmaco biologico, sottoposti a trattamento con abatacept (inibitore delle cellule T), rituximab (inibitore delle cellule B) o tocilizumab (inibitore dell'IL-6) rispetto all'impiego di farmaci anti-TNF.

Utilizzando i dati del triennio 2010-2012 contenuti in alcuni database USA relativi all'erogazione di prestazioni assicurative sanitarie, i ricercatori hanno selezionato quelli relativi a pazienti con AR di almeno 18 anni ai quali era stata fatta almeno una prescrizione/somministrazione dei farmaci sopra-citati dopo avere sospeso un trattamento pregresso con un altro farmaco biologico.

L'outcome primario dello studio, ovvero l'incidenza di ILD, è stato calcolato sulla base di due definizioni di ILD, una più specifica e una più ampia, per aumentare la sensitività.

La prima definizione di ILD, più specifica, includeva le diagnosi di fibrosi polmonare post-infiammatoria e di polmonite intestiziali idiopatica, richiedeva che le diagnosi sulle richieste di degenza fossero in posizione primaria e che il test diagnostico per l'ILD venisse eseguito 90 giorni prima della diagnosi.

Per contro, la definizione 2 di ILD, più ampia, includeva le diagnosi di polmone reumatoide e di altre pneumopatie alveolari e parietoalveolari specifiche e non specifiche, accettando queste diagnosi in qualsiasi posizione nella richiesta di degenza e considerando non necessaria l'esecuzione di un precedente test diagnostico per l'ILD.

Il secondo outcome dello studio era rappresentato dalla frequenza di ospedalizzazione per ILD o per complicanze legate all'ILD in pazienti con una storia pregressa di ILD. Sono state considerate le ospedalizzazioni da diagnosi primaria di ILD, polmoniti o trapianto di polmone, scegliendo il tasso di ospedalizzazione come misura surrogata delle complicanze o esacerbazioni da ILD.

Le analisi sono state condotte 2 volte, sulla base della definizione scelta (1 o 2) di ILD.

Su queste premesse, i ricercatori hanno identificato 13.975 episodi di esposizione biologica in 11.219 pazienti. Il tempo medio di follow-up è stato di 0,7 anni.
L'analisi dei dati ha mostrato che le caratteristiche di base dei pazienti erano simili, indipendentemente dalla definizione di ILD utilizzata.

Ciò premesso, i pazienti trattati con farmaci biologici diversi dai farmaci anti-TNF avevano una probabilità maggiore di esposizione pregressa ad un numero più ampio di farmaci biologici, nonché di avere una storia pregressa di ILD, anemia, BPCO ed altre condizioni polmonari.

Focalizzando l'attenzione sulle analisi basate sulla definizione 2 di ILD (più ampia), sono stati documentati tassi grezzi di incidenza compresi tra 4 (1,6-8,2 per abatacept) e 12,2 (5,6-23,2 infliximab) casi per 1.000 persone/anno.

L'età avanzata (HR=3,5; IC95%= 2,1-6), l'appartenenza al sesso maschile (HR=3,1; IC95%= 1,2-8,4) e la presenza di un'altra condizione polmonare (HR= 4,8; IC95%= 1,7- 13,7) erano associati ad un incremento di incidenza di ILD indipendentemente dalla definizione di ILD impiegata.

Altra osservazione rilevante dello studio è stata quella dell'assenza di differenze significative di questo outcome in relazione al farmaco biologico utilizzato.

Quanto ai tassi di ospedalizzazione, questi, calcolati in base alla definizione 2 di ILD, erano compresi tra 55,6  (6,7-200,7 per tocilizumab) a 262,5 (71,5-672,2 per infliximab).

Passando ai modelli di Cox, è emerso che la recente esposizione al MTX era associata ad una ridotta ospedalizzazione per ILD (HR= 0,16; IC95%= 0,06-0,46), mentre l'appartenenza al sesso maschile (HR=2,5; IC95%= 1,3-4,8), un'ospedalizzazione pregressa per asma (HR=3,4; IC95%= 1,2-9,8) o per ILD/polmonite (HR= 2,3; IC95%= 1,1-4,7) nei 12 mesi precedenti erano associati ad un incremento del rischio di ospedalizzazione.

In conclusione, pochi studi come quello appena pubblicato hanno esaminato il rischio di incidenza di ILD in pazienti esposti a farmaci anti-TNF, abatacept, rituximab e tocilizumab, nonché il rischio di ospedalizzazione in pazienti con ILD pre-esistente e successivamente esposti ai farmaci sopra-citati.
“Il nostro studio – aggiungono gli autori – ha valutato entrambi gli outcome in un'ampia coorte di pazienti con AR esposti a farmaci biologici e non ha rilevato l'esistenza di differenze significative relative al rischio di incidenza di ILD a seconda del farmaco utilizzato.”

“Inoltre – concludono – non sono state osservate differenze in relazione al rischio di complicanze da ILD in relazione al farmaco utilizzato. I risultati dello studio hanno confermato che, in un setting reale di pazienti, non esistono differenze significative di base nei pazienti esposti a farmaci anti-TNF e farmaci biologici con meccanismo d'azione alternativo”.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Curtis JR et al. Incidence and complications of interstitial lung disease in users of tocilizumab, rituximab, abatacept and anti-tumor necrosis factor α agents, a retrospective cohort study. Arthritis Research & Therapy (2015) 17:319
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2. Jani M et al. The safety of biologic therapies in RA-associated interstitial lung disease. Nat Rev Rheumatol. 2013;10:284–94.
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