Artrite reumatoide, rischio infezioni invariato in neonati esposti in utero a farmaci anti-TNF

Nuovi dati rassicuranti per le mamme in attesa affette da artrite reumatoide (AR) provengono da uno studio di recente pubblicazione su Arthritis & Rheumatology: il rischio di infezioni serie, documentate nel primo anno di vita di neonati partoriti da gestanti affette dalla malattia e in trattamento con farmaci anti-TNF, non sembra innalzarsi in modo statisticamente significativo.

Nuovi dati rassicuranti per le mamme in attesa affette da artrite reumatoide (AR) provengono da uno studio di recente pubblicazione su Arthritis & Rheumatology (1): il rischio di infezioni serie, documentate nel primo anno di vita di neonati partoriti da gestanti affette dalla malattia e in trattamento con farmaci anti-TNF, non sembra innalzarsi in modo statisticamente significativo.

Razionale e disegno dello studio
Attualmente, i farmaci anti-TNF vengono utilizzati, approssimativamente, da un paziente su 3 con AR e in una gestante su 5 affetta dalla malattia. La maggior parte di questi farmaci può attraversare la placenta e, per alcuni di essi, in particolar modo infliximab e adalimumab, possono raggiungere concentrazioni ematiche fetali più elevate di quelle materne. Etanercept e certolizumab, invece, transitano in misura irrisoria nel cordone ombelicale.

Dubbi sugli effetti dell'esposizione fetale in utero a questi farmaci sono sorti dopo la pubblicazione di un case report (2) relativo ad una gestante, affetta da malattia di Crohn, trattata in gravidanza con infliximab, che aveva documentato come il suo neonato, dopo somministrazione del vaccino contro il Bacillus Calmette-Guérin a 3 mesi, fosse successivamente deceduto per TBC disseminata.

“Nonostante l'esistenza di perplessità sull'impiego di questi farmaci potenti in gravidanza in quanto in grado di indurre immunosoppressione elevata – ricordano i ricercatori nell'introduzione al lavoro – fino ad ora esistevano dati limitati sul rischio di insorgenza di infezioni serie nella progenie esposta in utero a questi farmaci”.

Di qui il nuovo studio. Nel corso del quale i ricercatori hanno incrociato i dati sulle infezioni serie di  una coorte di bambini nati da madri con AR, esposti o meno a farmaci anti-TNF in gestazione (PAROUS: the Pregnancies in RA Mothers and Outcomes in Offspring in the United States) con quelli di neonati partoriti da donne non affette dalla malattia.

Le categorie di esposizione analizzate, nello specifico, sono state l'impiego temporalmente indefinito di farmaci anti-TNF nel corso della gravidanza, nel corso delle ultime 12 settimane o nel periodo pre-concezionale (12 settimane prima il concepimento).

I ricercatori hanno registrato come episodi di infezione seria quelli necessitanti di ospedalizzazione durante il primo anno di vita del neonato.

L'analisi ha incluso 2.989 neonati partoriti da madri con AR e 14.596 neonati le cui madri non erano affette dalla malattia.

Considerando i neonati partoriti da madri con AR, l'82,8% non era stato esposto in utero al trattamento con questi farmaci, il 12,7% era stato esposto in gravidanza e il 4,5% durante il periodo pre-concezionale ma non durante la gravidanza.

Nelle donne con AR era più frequente il riscontro di complicanze in gravidanza e di diabete gestazionale; inoltre, la loro progenie risultava più frequentemente esposta al trattamento concomitante con altri farmaci, quali gli steroidi e i DMARDs.

Risultati principali
I risultati di un'analisi multivariata hanno documentato l'assenza di innalzamento del rischio di infezioni serie nella progenie di madri con AR, esposta a trattamento con farmaci anti-TNF rispetto alla progenie di madri con AR non esposta a trattamento con questa classe di farmaci  (OR=1,4, IC95%=0,7-2,8). I ricercatori non sono stati in grado di documentare, inoltre, un incremento significativo del rischio di infezioni a seguito dell'esposizione a farmaci anti-TNF rispetto a quanto osservato nella progenie di donne non affette dalla malattia (OR=1,7; IC95%= 0,8-3.7).

Infezioni serie nel primo anno di vita sono state documentate nel 2% dei bambini nati da madri con AR non esposti a trattamento con farmaci anti-TNF e nell'1,9% di quelli nati da madri non affette fa malattia. Al contrario, infezioni serie sono state documentate nel 3,2% dei bambini nati da madri con AR trattate con questi farmaci.

Quando l'esposizione ai farmaci anti-TNF aveva luogo nell'ultimo trimestre di gravidanza o durante il periodo pre-concezionale, le infezioni serie sono state documentate, rispettivamente, nel 3,2% e nell'1,5% dei neonati.

I ricercatori hanno anche valutato il rischio di infezioni serie in base allo specifico farmaco anti-TNF utilizzato, documentando un trend all'aumento in quelli esposti ad infliximab, con una differenza di rischio assoluto stimata pari al 5,4%.

Inoltre, hanno condotto un'analisi multivariata esplorativa, aggiustata in base all'età della madre e all'esposizione in gravidanza agli steroidi, confermando ancora una volta un trend all'aumento con infliximab (OR=3,95; IC95%= 0,7-11,8).

Implicazioni dello studio e questioni ancora aperte
Nel commentare i risultati, gli autori dello studio non hanno escluso l'esistenza di un rischio differenziale in base allo specifico farmaco anti-TNF utilizzato: “In uno studio recente di donne affette da malattia infiammatoria cronica intestinale, trattate con adalimumab o infliximab, l'emivita media dei due farmaci in utero è risultata maggiore rispetto a quanto osservato nell'adulto, con un tempo medio di clearance pari a 7,3 mesi per infliximab e 4,3 mesi per adalimumab” (3).

Ciò detto, e in considerazione di alcuni limiti metodologici intrinseci (assenza di dati sull'attività di malattia), “...sono necessari studi ulteriori per valutare se il rischio di infezioni serie nella progenie esposta sia influenzata dalle caratteristiche specifiche del farmaco anti-TNF considerato – sottolineano i ricercatori nelle conclusioni”.

Fino ad allora, è importante seguire le raccomandazioni vigenti sul trattamento in gravidanza, che comprendono la sospensione di alcuni farmaci anti-TNF prima della fine della gravidanza onde minimizzare il rischio di infezioni nella progenie.

NC

Bibliografia
1) Vinet E, et al "Serious infections in rheumatoid arthritis offspring exposed to tumor necrosis factor α inhibitors: a cohort study" Arthritis Rheum 2018; DOI:10.1002/art.40536.
Leggi
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/art.40536
2) Cheent K et al. Case Report: Fatal case of disseminated BCG infection in an infant born to a mother taking infliximab for Crohn's disease. J Crohns Colitis. 2010 Nov;4(5):603-5. doi: 10.1016/j.crohns.2010.05.001. Epub 2010 Jun 9.
3) Julsgaard M et al. Concentrations of Adalimumab and Infliximab in Mothers and Newborns, and Effects on Infection. Gastroenterology. 2016 Jul;151(1):110-9. doi: 10.1053/j.gastro.2016.04.002. Epub 2016 Apr 8.