Clazakizumab, un anticorpo monoclonale che si lega all'IL-6, migliora in modo significativo l'attività di malattia in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e determina tassi di remissione a 12 settimane più elevati di quelli raggiunti con il trattamento con metotressato (MTX).

Queste le conclusioni principali di un trial clinico multicentrico internazionale di fase IIb, di recente pubblicazione online ahead-of-print sulla rivista Arthritis & Rheumatology (1).
Nello scorso mese di maggio Alder BioPharmaceuticals, azienda biofarmaceutica specializzata nella produzione di anticorpi monoclonali per il trattamento dell'emicrania, della malattia di Cushing e di patologie ad eziologia autoimmune, aveva comunicato alla stampa che clazakizumab aveva centrato l'endpoint primario della riduzione del punteggio DAS28-CRP vs placebo in un trial condotto in pazienti affetti da AR di entità moderata-severa che avevano sperimentato una risposta inadeguata a  farmaci anti-TNF (2).

Nel nuovo studio recentemente pubblicato, un trial randomizzato, in doppio cieco, controllato vs placebo, 418 pazienti con AR di entità moderata-severa sono stati randomizzati a placebo o ad uno di tre regimi di somministrazione sottocutanea di clazakizumab basati su dosaggi differenti dell'anticorpo monoclonale (con o senza MTX).
L'endpoint primario dello studio era rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR20.
I pazienti reclutati nello studio erano in maggioranza di sesso femminile, di etnia Caucasica, e con un'età media di 50 anni. Il 15,4% del campione era in trattamento con MTX ed ha continuato ad assumere questo farmaco nel corso del trial.
Questi sono stati randomizzati al trattamento con clazakizumab al dosaggio di 25, 50 o 100 mg in associazione con MTX, oppure al trattamento mensile con clazakizumab ai dosaggi mensili di 100 o 200 mg in monoterapia, o al trattamento con placebo in associazione con MTX.

I risultati a 12 settimane dall'inizio del trattamento hanno mostrato che l'associazione di clazakizumab con MTX ha permesso il raggiungimento della risposta ACR20 in una proporzione di pazienti compresa tra il 60% e il 76% rispetto al 39,3% di pazienti trattati solo con MTX - compresi i pazienti per i quali il trattamento con MTX si era rivelato inadeguato.
Il trattamento con l'anticorpo monoclonale ha determinato anche il palesarsi di risposte rapide - entro una settimana dalla prima iniezione - con o senza MTX.
I tassi di remissione a 12 e a 24 settimane, secondo i punteggi DAS28 rilevati, sono stati pari al 35% nel gruppo di pazienti trattati con clazakizumab e dell'1,6% nel gruppo di pazienti sottoposti a monoterapia con MTX.
A 6 mesi dall'inizio del trattamento, tutti i gruppi di pazienti sottoposti a dosaggi differenti dell'anticorpo monoclonale hanno mostrato tassi di risposta ACR20/50/70 e tassi di remissione più elevati rispetto ai pazienti in monoterapia con MTX.
Non solo: la funzionalità fisica (misurata in base ai punteggi HAQ-DI) è migliorata e il trattamento con clazakizumab ha determinato anche una riduzione rapida e sostenuta dei livelli di CRP.

Sul fronte safety, è da segnalare, tuttavia, la presenza di un tasso di eventi avversi seri (SAE) più elevato nei gruppi trattati con clazakizumab (8,3%-13,6%) rispetto a quello rilevato nella monoterapia con MTX (3,3%). Il gruppo trattato con l'associazione clazakizumab 25 mg in associazione a MTX è risultati avere il miglior profilo rischio-beneficio.

In conclusione, i risultati del trial non hanno evidenziato una chiara relazione dose-risposta con clazakizumab (eccetto per la safety) in termini di efficacia: è attualmente in corso un altro clinical trial che sta valutando range di dose aggiuntivi a quelli previsti nel trial presente, finalizzato all'individuazione del dosaggio ottimale per la conduzione di sperimentazioni cliniche future.

Bibliografia
1. Weinblatt M, Mease P, Mysler E, et al. The efficacy and safety of subcutaneous clazakizumab in patients with moderate-to-severe rheumatoid arthritis and inadequate response to methotrexate: results from a phase IIb, randomized, double-blind, placebo/active-controlled, dose-ranging, multinational study. Arthritis & Rheumatology. 2015. Accepted article. Online July 2, 2015. DOI: 10.1002/art.39249.
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2. http://www.alderbio.com/wp-content/uploads/2015/05/Alder-Top-line-Claza-RA-Data-Press-Release-05May2015.pdf