Filgotinib, un inibitore sperimentale di Jak1, in aggiunta a metotressato (MTX), è in grado di migliorare i segni e i sintomi di AR fino a 24 settimane. Il trattamento, inoltre, si caratterizza per la rapida insorgenza d'azione e la buona tollerabilità. Sono queste le conclusioni di DARWIN-1 un trial di Fase II disegnato allo scopo di valutare l'efficacia e la sicurezza di filgotinib, in monosomministrazione giornaliera o bis die, come trattamento add-on a MTX in pazienti con AR attiva di grado moderato-severo e risposta non soddisfacente a MTX. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista Annals of the Rheumatic Diseases.

Informazioni su filgotinib e disegno dello studio
Come è noto, i DMARDs si caratterizzano spesso per una lenta insorgenza d'azione, mentre i DMARDb richiedono il ricorso alla modalità di somministrazione iniettiva, non congeniale a tutti i pazienti. Si spiega, pertanto, come un farmaco orale a rapida insorgenza d'azione per l'alleviazione dei sintomi dell'AR attiva possa rappresentare un'allettante alternativa terapeutica per alcuni pazienti.

Non solo: la presenza di alternative terapeutiche ai DMARDs e ai biologici potrebbe ridurre anche la necessità di ricorrere ad un trattamento ponte con steroidi.

Gli inibitori di JAK chinasi sono prodotti a basso peso molecolare che possono essere somministrati oralmente. Filgotinib è un farmaco sperimentale che inibisce in modo selettivo JAK1, una molecola che gioca un ruolo importante nei processi infiammatori alla base dell'AR. La molecola è stata sviluppata da Galapagos NV, una compagna biotech belga che, di recente, ha stretto un accordo con Gilead per la futura commercializzazione e il completamento del programma di sviluppo clinico del farmaco (2).

A differenza di altri farmaci con meccanismi diversi (farmaci anti-TNF) che agiscono contro le citochine dell'infiammazione legata all'AR, filgotinib, come tutti gli inibitori delle JAK chinasi, interferisce sui segnali intracellulari che segnalano la presenza di citochine nell'ambiente esterno, innescando una risposta cellulare. Sono 4 gli enzimi JAK conosciuti: JAK1, JAK2, JAK3 e TYK2. 

Stando ad alcune osservazioni recenti, molte citochine derivate da cellule T attiverebbero JAK1 e JAK3, IL-6 attiverebbe JAK1 e JAK2 mentre gli interferoni attiverebbero  JAK1/TYK2. 

Lo studio DARWIN-1 è un trial clinico randomizzato di Fase II della durata di 24 settimane nel corso del quale 594 pazienti con AR di grado moderato-severo, già trattati con dose stabile di MTX, sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1:1:1:1:1 al trattamento con placebo o con filgotinib, ai dosaggi di 50, 100 o 200 mg, in monosomministrazione giornaliera o bis die.

L'outcome primario dello studio era rappresentato dal soddisfacimento della risposta ACR20. Tra gli endpoint secondari dello studio, invece, vi erano la percentuale di pazienti che aveva raggiunto, rispettivamente, le risposte ACR50 e ACR70.

Risultati principali dello studio
I risultati a 12 settimane hanno documentato una proporzione più ampia di pazienti soddisfacenti l'outcome primario (risposta ACR20) nei gruppi trattati con filgotinib al dosaggio di 100 mg in monosomministrazione e al dosaggio di 200 mg (sia in monosomministrazione che bis die).

Quanto agli altri endpoint secondaro (risposta ACR50, punteggio DAS28-CRP, indici CDAI e SDAI di attività di malattia e punteggio di disabilità HAQ-DI), somo state documentate differenze a favore del trattamento in monosomministrazione giornaliera con filgotinib 100 o 200 mg vs. placebo. Non solo: tali risposte si sono mantenute fino a 24 settimane.

Per la maggior parte degli endpoint sopra indicati le risposte al trattamento sono state rapide e dose-dipendenti. Inoltre, non sono state osservate differenze significative tra il regime di monosomministrazione giornaliera e quello bis die.

Per quanto riguarda la safety, il tasso di eventi avversi emergenti a seguito del trattamento è risultato sovrapponibile tra il gruppo placebo e i gruppi in trattamento attivo.

Sono' stati registrati eventi avversi seri (infezioni gravi) in un paziente del gruppo placebo e in 5 pazienti trattati con filgotinib, ma non sono state documentate infezioni tuberculolari od opportunistiche.

Implicazioni dello studio
In conclusione, i risultati di questo studio di Fase II hanno dimostrato che filgotinib, aggiunto ad una dose stabile di MTX, è in grado di indurre miglioramenti dose-dipendenti clinicamente rilevanti sui segni e i sintomi di AR attiva.

In particolare, lo studio ha dimostrato che: 1) l'aggiunta di filgotinib a MTX in pazienti con AR e risposta insoddisfacente alla monoterapia con MTX è in grado di determinare un miglioramento rapido e dose-dipendente della sintomatologia; 2) gli effetti della terapia di combinazione con MTX e filgotinib sui valori di laboratorio (emoglobina, creatinina e test di funzione epatica) sono modesti; 3) Il dosaggio più elevato del farmaco (200 mg), in monosomministrazione giornaliera, sembra produrre le risposte più rapide ed efficaci sugli outcome analizzati nel trial.

Tali dati incoraggianti, per la loro robustezza statistica, suffragano, pertanto, il proseguimento del programma di sviluppo clinico del farmaco per il trattamento dell'AR attiva in pazienti già in terapia con MTX.

Nicola Casella

Bibliografia
Westhovens R et al. “Filgotinib (GLPG0634/GS-6034), an oral JAK1 selective inhibitor, is effective in combination with methotrexate (MTX) in patients with active rheumatoid arthritis and insufficient response to MTX: results from a randomised, dose-finding study (DARWIN 1).” Ann Rheum Dis. 2017;76:998-1008. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-210104. Epub 2016 Dec 19. 
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