Artrite reumatoide, risultati incoraggianti in fase 2 con namilumab

Inibire l'attivitā macrofagica utilizzando, come bersaglio terapeutico, il Fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche (GM-CSF) potrebbe rivelarrsi una strategia terapeutica interessante nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR). Lo confermano i risultati di uno studio di fase 2, pubblicato su Arthritis Research & Therapy, che ha valutato l'efficacia e la sicurezza d'impiego di namilumab, un anticorpo monoclonale anti GM-CSF, nel trattamento dell'AR in pazienti con risposta non adeguata al MTX o con risposta insoddisfacente o intolleranza al trattamento con farmaci anti-TNF.

Inibire l’attività macrofagica utilizzando, come bersaglio terapeutico, il fattore stimolante le colonie granulocitarie-macrofagiche (GM-CSF) potrebbe rivelarrsi una strategia terapeutica interessante nel trattamento dell’artrite reumatoide (AR).

Lo confermano i risultati di uno studio di fase 2, pubblicato su Arthritis Research & Therapy, che ha valutato l’efficacia e la sicurezza d’impiego di namilumab, un anticorpo monoclonale anti GM-CSF, nel trattamento dell’AR in pazienti con risposta non adeguata al MTX o con risposta insoddisfacente o intolleranza al trattamento con farmaci anti-TNF.

Razionale e disegno dello studio
Nonostante l’ampia disponibilità di trattamento per l’AR, ancora oggi una porzione significativa di pazienti non è in grado di raggiungere un adeguato controllo della malattia. Di qui la necessità di trovare sempre nuove strategie terapeutiche caratterizzate da nuovi meccanismi d’azione.

Il GM-CSF è un fattore di crescita emopoietico prodotto da una molteplicità di tipi cellulari diversi, quali le cellule T, i macrofagi, le mastocellule, le cellule endoteliali, le cellule muscolari liscie, le cellule epiteliali e i fibroblasti.

“Nei pazienti con AR – ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro - si osserva una produzione aberrante di GM-CSF; inoltre, i livelli di questo fattore di crescita risultano moderatamente elevati nel plasma e molto più elevati nel fluido sinoviale, mentre vari modelli sperimentali murino in vitro e in vivo hanno documentato il contributo del fattore in questione alla sviluppo di AR”.

Studi pilota sulla validità terapeutica di un approccio avente come bersaglio GM-CSF sono stati condotti, con successo, utilizzando come farmaci sperimentali mavrilimumab (anticorpo monoclonale umano diretto contro la subunità alfa del recettore per il GM-CSF) e MOR103 (anticorpo IgG ricombinante umano ad elevata affinità, che si lega ad un epitopo specifico del GM-CSF solubile).

Namilumab è un anticorpo monoclonale umanizzato, frutto della ricerca Takeda, che si lega con elevata affinità al ligando di GM-CSF, neutralizzando il fattore di crescita.

Alcuni dati preclinici, ottenuti con un anticorpo surrogato murino, hanno confermato la capacità di namilumab di neutralizzare GM-CSF, sopprimere l’infiammazione e proteggere la cartilagine in un modello murino di artrite.

Successivamente, uno studio di fase Ib multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato vs. placebo, basato sull’impiego di dosi crescenti di namilumab, ha mostrato come la sua somministrazione sottocute sia risultata generalmente ben tollerata ed efficace, anche se la numerosità del campione di pazienti era molto limitato (24 pazienti)

Il nuovo studio di fase II, condotto in Europa e in Asia in pazienti con AR con risposta inadeguata a MTX o con risposta insoddisfacente al trattamento con un farmaco anti-TNF, si è proposto di confermare la validità del trattamento in una popolazione di 108 pazienti con AR e risposta inadeguata a MTX o ad un farmaco anti-TNF.

I partecipanti allo studio avevano un’età media di 48 anni e una durata media di malattia di 9 anni, con una prevalenza decisa di pazienti di sesso femminile (77,8%). Il punteggio medio di attività di malattia al basale (DAS28-CRP) era compreso tra 5,60 e 5,79.

Il protocollo dello studio, basato su uno schema di randomizzazione 1:1:1:1, prevedeva che i pazienti fossero randomizzati a trattamento sottocute con namilumab (ai dosaggi di 20, 80 o 150 mg) o a placebo sia all’inizio del trial che a distanza di 2, 6 e 10 settimane in pazienti con terapia stabilizzata a base di MTX che erano intolleranti a MTX o ai farmaci anti-TNF.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato dalla variazione media, rispetto al basale, del punteggio DAS28-CRP a 12 settimane per ciascuno dei 3 dosaggi di namilumab vs. placebo.

La safety e la tollerabilità, invece, sono state valutate in base al numero di eventi avversi registrati e ad alcuni parametri polmonari.

Risultati principali
Dati di efficacia
A 12 settimane dall’inizio dello studio, è stato documentato un miglioramento dell’attività di malattia a seguito dell’impiego di namilumab (ai dosaggi di 20, 80 e 150 mg), con una riduzione media del punteggio DAS28 pari, rispettivamente, a -1,63, -1,47 e -1,80, rispetto ad una riduzione moderata di questo punteggio, osservata nel gruppo placebo (-0,99).

Non solo: la proporzione di pazienti che ha sperimentato una riduzione del dolore pari, almeno, al 40%, è stata pari, rispettivamente, al 44%, 39,1% e 30,8% per i tre gruppi trattati con namilumab, rispetto ad una riduzione del 20% osservata nel gruppo placebo.

Il miglioramento osservato per l’endpoint primario si è manifestato già a partire dalla seconda settimana di trattamento con namilumab al dosaggio di 150 mg (prima dose somministrata).

Considerando gli altri endpoint dello studio, la risposta ACR20 è stata raggiunta, rispettivamente, dal 70,8%, 52,2% e 57,1% dei pazienti trattati con namilumab ai dosaggi testati (20 mg, 80 mg e 150 mg) rispetto al 38,1% dei pazienti del gruppo placebo.

Le risposte ACR50, invece, sono state raggiunte, rispettivamente, dal 20,8%, 30,4% e 42,9% dei pazienti trattati con namilumab rispetto al 14,3% dei pazienti del gruppo placebo (p=0,049 per il gruppo namilumab 150 mg).

Quanto alla qualità della vita, il trattamento con namilumab al dosaggio maggiore ha migliorato in modo statisticamente significativo i punteggi SF-36 relativi al dominio della salute mentale e della vitalità.

Dati di safety
Nel corso delle 12 settimane del trial, sono stati documentati eventi avversi nel 51,9% dei pazienti del gruppo placebo e nel 55,6% di quelli trattati con namilumab.

Tra gli eventi avversi di più frequente riscontro vi sono stati la nasofaringite (18,5%, 17,9%, 4,0%, 14,3%), la dispnea (0%, 3,6%, 8,0%, 10,7%), la bronchite (7,4%, 3,6%, 4.0%, 3.6%), e la cefalea (3,7%, 3,6%, 12,0%, 0%), rispettivamente, tra i pazienti del gruppo placebo e quelli sottoposti a trattamento con namilumab 20 mg, 80 mg o 150 mg.

I ricercatori hanno preso in considerazione un altro evento avverso di particolare interesse, sulla base della possibilità teorica di sviluppo di una proteinosi alveolare polmonare derivante da una clearance insoddisfacente della proteina surfattante polmonare da parte di GM-CSF.

Dai risultati del monitoraggio respiratorio è emerso un numero ridotto di pazienti (<5%) che sperimentava variazioni alle radiografie toraciche o variazioni di alcuni parametri spirometrici (FEV1 e FVC), peraltro non correlati a proteinosi alveolare polmonare.

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno ammesso che uno dei limiti del loro studio era rappresentato dalla sua breve durata (12 settimane). E’ stato osservato, infatti, che, ancora a 12 settimane, il dato della proporzione di pazienti che aveva raggiunto la risposta ACR50 era dato in aumento (non era ancora a plateau), ricordando come studi già pubblicati sull’impiego di altri farmaci biologici avessero dimostrato una tendenza al miglioramento della sintomatologia fino a 24 settimane, e che una proporzione significativa di pazienti “responder” parziali e “non-responder a 12 settimane poteva raggiungere una risposta clinica con la continuazione del trattamento assegnato.

Ciò premesso, lo studio conferma la validità dell’impiego di GM-CSF come bersaglio terapeutico nell’AR, e suggerisce la messa a punto di nuovi studi, focalizzati sull’impiego di namilumab al dosaggio maggior (150 mg).

Nicola Casella

Bibliografia
Taylor PC et al. Efficacy and safety of namilumab, a human monoclonal antibody against granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) ligand in patients with rheumatoid arthritis (RA) with either an inadequate response to background methotrexate therapy or an inadequate response or intolerance to an anti-TNF (tumour necrosis factor) biologic therapy: a randomized, controlled trial. Arthritis Research & Therapy201921:101
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