Artrite reumatoide, sarilumab efficace in pazienti non-responder agli anti-TNF

Ortopedia e Reumatologia

Sono stati pubblicati sulla rivista Arthritis & Rheumatology i risultati di TARGET, uno studio registrativo di Fase 3, dai quali risulta che sarilumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore di IL-6, in aggiunta ai DMARDcs, sarebbe in grado di migliorare i segni e i sintomi dell'artrite reumatoide (AR) e la funzione fisica rispetto al placebo + DMARDcs in pazienti con malattia attiva che non rispondono in modo adeguato al trattamento con farmaci anti-TNF.

Quasi in concomitanza con la presentazione al congresso ACR dei risultati dello studio MONARCH (1), sono stati pubblicati sulla rivista Arthritis & Rheumatology i risultati di TARGET (2), un altro studio registrativo di Fase 3, dai quali risulta che sarilumab, un anticorpo monoclonale umanizzato diretto contro il recettore di IL-6, in aggiunta ai DMARDcs, sarebbe in grado di migliorare i segni e i sintomi dell'artrite reumatoide (AR) e la funzione fisica rispetto al placebo + DMARDcs in pazienti con malattia attiva che non rispondono in modo adeguato al trattamento con farmaci anti-TNF.

Lo studio ha anche dimostrato che gli eventi avversi (AE) e le variazioni dei parametri laboratoristici nei pazienti che assumevano il farmaco sperimentale ai dosaggi quindicinali di 150 o 200 mg, erano compatibili con il blocco di IL-6.

Entrando nei dettagli, lo studio ha incluso 546 pazienti adulti con AR attiva, una durata media di malattia di 12,1 anno e risposta inadeguata o intolleranza ad uno o più farmaci anti-TNF. La maggior parte dei pazienti reclutati nello studio (92,3%) aveva interrotto le terapie a base di inibitori del TNF-alfa a causa di risposta inadeguata alla terapia.

Ai pazienti inclusi nello studio era richiesta la prosecuzione del trattamento con dosi standard di uno o più DMARDcs (generalmente MTX, da solo o in combinazione con altri farmaci convenzionali) – terapia di background.

Ciò premesso, i pazienti sono stati randomizzati al trattamento con 150 o 200 mg di sarilumab o placebo.

I risultati hanno documentato che una proporzione superiore di pazienti trattati con i due dosaggi di sarilumab ha soddisfatto l'endpoint primario dello studio, rappresentato dal raggiungimento della risposta ACR20 a 24 settimane (55,8% di pazienti al dosaggio inferiore, 60,9% al dosaggio superiore) rispetto ai pazienti appartenenti al gruppo placebo (33,7%) (P<0,0001 per entrambi i dosaggi versus placebo).

Il miglioramento dei tassi di risposta ACR20 è stato documentato precocemente nei pazienti trattati con sarilumab, essendo stato osservato già ad 8 settimane dall'inizio del trattamento, per mantenersi sostenuto fino a 24 settimane.

Non solo: il trattamento con sarilumab, indipendentemente dalla dose utilizzata, è risultato associato ad un miglioramento statisticamente significativo e clinicamente rilevante di altri endpoint co-primari di variazione della funzione fisica, come l'indice di disabilità HAQ-DI a 12 settimane (p=0,0007 con sarilumab 150 mg vs placebo; p=0,0004 con sarilumab 200 mg vs placebo).

Anche in questo caso, l'insorgenza del beneficio del trattamento è stata rapida: “Il miglioramento dell'indice HAQ-DI è stato osservato già alla quarta settimana dall'inizio del trattamento, per mantenersi fino alla 24esima settimana dello studio. La significatività clinica di questo miglioramento è stata raggiunta nel corso della dodicesima settimana”.

Benefici analoghi sono stati documentati con il trattamento con sarilumab, ad entrambi i dosaggi, per alcuni endpoint clinici secondari, quale le risposte ACR50/ACR70 e la variazione di HAQ-DI a 24 settimane.
Registrati, inoltre, anche miglioramenti significativamente più ampi dei punteggi DAS28-CRP per entrambi i dosaggi di sarilumab rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo.

Passando alla safety, il trattamento con l'inibitore sperimentale del recettore di IL-6 è risultato ben tollerato: l'incidenza di sospensione del trattamento dovute ad eventi avversi (compresi quelli seri) è stata maggiore nei gruppi trattati con sarilumab rispetto al gruppo placebo. Le infezioni, in particolare, hanno rappresentato l'evento avverso più frequente legato al trattamento, anche se la maggior parte di questi eventi è stata di intensità lieve-moderata e in linea con quanto già osservato in altri studi con sarilumab e altri inibitori di IL-6.

Quanto ai dati laboratoristici, non si sono avute sorprese rispetto a quanto già noto: sono state osservate, infatti, riduzioni della conta assoluta di neutrofili ed un innalzamento dei livelli lipidici e delle transaminasi, più frequentemente nei pazienti trattati con il farmaco sperimentale, indipendentemente dal dosaggio. Ad ogni modo, l'incidenza di infezioni serie è risultata sovrapponibile tra i vari gruppi e non legata in modo certo alla riduzione dei neutrofili.

Inoltre, i ricercatori hanno documentato un innalzamento dei lipidi nei pazienti trattati con sarilumab a poche settimane dall'inizio del trattamento. I livelli si sono poi stabilizzati nel corso della dodicesima settimana dall'inizio della terapia assegnata.

In conclusione, sarilumab, indipendentemente dal dosaggio utilizzato e in associazione con DMARDcs, è più efficace dal punto di vista clinico e associato a miglioramenti della funzione fisica rispetto al gruppo placebo + DMARDcs in pazienti con AR attiva, di grado moderato-severo, intolleranti o con risposta inadeguata ai farmaci anti-TNF.
Questi dati, pertanto, aprono la strada ad una nuova alternativa terapeutica per quei pazienti che sperimentano un insuccesso terapeutico con farmaci anti-TNF.

Nicola Casella

Bibliografia
1. https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=22793

2. Fleischmann R et al "Sarilumab and non-biologic disease-modifying antirheumatic drugs in patients with active RA and inadequate response or intolerance to TNF inhibitors" Arthritis Rheumatol 2016; DOI 10.1002/art.39944.
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