Artrite reumatoide, sarilumab mantiene, a 5 anni, capacitÓ di inibizione danno radiografico #EULAR2018

Sarilumab, in associazione con DMARDcs, presenta un'efficacia clinica sostenuta e la capacitÓ di inibire la progressione del danno strutturale fino a pi¨ di 5 anni di follow-up in pazienti con AR sottoposti a diversi trattamenti farmacologici pregressi. Inoltre, il profilo di safety del trattamento di combinazione a base dell'inibitore recettoriale di IL-6 e DMARDcs si Ŕ mantenuto stabile nel tempo, in assenza di emersione di nuovi eventi avversi rispetto a quelli giÓ noti. Questi i risultati principali di uno studio presentato nel corso dell'ultimo congresso EULAR ad Amsterdam.

Sarilumab, in associazione con DMARDcs, presenta un'efficacia clinica sostenuta e la capacità di inibire la progressione del danno strutturale fino a più di 5 anni di follow-up in pazienti con AR sottoposti a diversi trattamenti farmacologici pregressi. Inoltre, il profilo di safety del trattamento di combinazione a base dell'inibitore recettoriale di IL-6 e DMARDcs si è mantenuto stabile nel tempo, in assenza di emersione di nuovi eventi avversi rispetto a quelli già noti.

Questi i risultati principali di uno studio presentato nel corso dell'ultimo congresso EULAR ad Amsterdam (1).

Informazioni su sarilumab
Sarilumab è un anticorpo monoclonale umano che si lega al recettore dell'interleuchina 6 (IL-6R) e blocca la cascata di segnalazione pro-infiammatoria mediata dall'IL-6 che stimola l’infiammazione.

Nel liquido sinoviale dei pazienti con artrite reumatoide sono presenti elevati livelli di IL-6, svolgendo dunque  un ruolo importante sia nell'infiammazione patologica sia nella distruzione articolare, segni distintivi dell’artrite reumatoide.

Lo scorso anno, la Commissione Europea ha concesso l'autorizzazione all'immissione in commercio a sarilumab in combinazione con metotrexato (MTX) per il trattamento dell'artrite reumatoide attiva da moderata a grave in pazienti adulti che non rispondono in maniera adeguata oppure risultano intolleranti a uno o più farmaci antireumatici modificanti il decorso della malattia (DMARD), come il metotrexato. Sarilumab potrà essere utilizzato in monoterapia in caso di intolleranza al metotrexato oppure quando il trattamento con questo farmaco non sia appropriato.

Alla base del processo di approvazione del farmaco nell'AR di grado moderato-severo da parte di EMA vi è stato un programma di 7 trial clinici registrativi di fase 3 del programma globale di sviluppo clinico SARIL-RA. Questi studi includono i dati di oltre 3.300 pazienti adulti con artrite reumatoide attiva da moderata a grave che hanno avuto una risposta inadeguata o sono risultati intolleranti a uno o più DMARD biologici o non biologici (fig.1)

Obiettivi e disegno dello studio
L'efficacia e la tollerabilità di sarilumab somministrato sottocute in combinazione con DMARDcs sono state oggetto di due studi del programma SARIL-RA sopra citato: lo studio MOBILITY (2) e lo studio TARGET (3).

Lo studio MOBILITY (N=1197) aveva valutato sarilumab in combinazione con MTX come opzione di trattamento degli adulti con RA di grado moderato-severo e risposta inadeguata al MTX. I risultati del trial hanno dimostrato che il farmaco, ai dosaggi testati di 150 e 200 mg a cadenza quindicinale, in combinazione con MTX, ha migliorato ad un anno in modo statisticamente significativo rispetto al gruppo placebo gli outcome sintomatici, funzionali e radiografici.

Lo studio TARGET, invece, (N=522), aveva valutato sarilumab, in combinazione con DMARDcs, come opzione di trattamento negli adulti con RA di grado moderato-severo, che avevano mostrato una risposta inadeguata o erano intolleranti a uno o più inibitori del TNF-alfa, dimostrando come il trattamento in questione fosse in grado di migliorare segni e sintomi di RA, come pure la funzione fisica a 24 settimane rispetto al gruppo placebo.

Nello studio che è stato presentato al Congresso, i ricercatori si sono proposti di valutare l'efficacia e la sicurezza del trattamento a lungo termine con sarilumab, in combinazione con DMARDcs, in 2.887 pazienti con AR che avevano completato gli studi MOBILITY o TARGET ed erano successivamente stati reclutati nello studio EXTEND.

Lo studio EXTEND (4), ancora in corso di svolgimento, è uno studio open-label che ha sottoposto a trattamento a cadenza quindicinale con sarilumab 200 mg o 150 mg per 10 anni in combinazione con DMARDcs (se somministrati nel trial di provenienza – in questi caso MOBILITY o TARGET).

I risultati presentati al congresso si riferiscono ad un follow-up attualmente giunto al quinto anno.

Risultati principali
Dati di efficacia radiografica e clinica
Nella popolazione in toto dei pazienti degli studi MOBILITY o TARGET entrati in EXTEND, l'età media all'inizio della fase di estensione in aperto era pari a 51,8 anni (SD= 12,2), con una durata media di AR pari a 9,4 anni (SD= 8,4). La quasi totalità dei pazienti era di sesso femminile (81,3%) e il 38,7% del campione era stati precedentemente esposto a trattamento pregresso con un DMARDb.

Dall'analisi a 5 anni, è emerso un sostanziale mantenimento dell'efficacia radiografica e clinica di sarilumab, in aggiunta a DMARDcs rispetto al placebo.

Nello specifico, è stato osservato che il trattamento iniziale con sarilumab, indipendentemente dal dosaggio iniziale utilizzato, era associato ad un outcome radiografico significativamente migliore rispetto al placebo (fig.2), anche se, a livello numerico, l'outcome migliore è stato ottenuto nei pazienti inizialmente sottoposti a trattamento con sarilumab 200 mg.

Quanto all'efficacia clinica, anche i punteggi DAS28-CRP<2,6 o CDAI <2,8 (entrambi espressione di raggiungimento della remissione clinica di malattia) sono rimasti sostanzialmente stabili nel corso del follow-up di 5 anni (fig.3).

Dati di safety
Il tasso di incidenza di eventi avversi (AE) di speciale interesse è rimasto anch'esso stabile nel corso del follow-up a 5 anni, non associato ad emersione di nuovi segnali di safety rispetto a quanto già noto (ad esempio AE seri o infezioni serie).

Quanto, invece, all'incidenza di reazioni al sito di iniezione, conta neutrofili minore di 1Giga/L o di alanina aminotransferasi (ALT) elevate, è stata osservata una diminuzione della loro incidenza nel corso del follow-up.

Riassumendo

I risultati di questo studio di estensione a 5 anni, condotto in popolazioni con AR trattate con sarilumab in associazione a DMARDcs, sono consistenti con il profilo di safety osservato nei trial del programma clinico SARIL-RA che hanno portato all'approvazione di sarilumab nel trattamento di questa condizione clinica.

Risposte cliniche durature sono state mantenute con il trattamento con sarilumab al dosaggio maggiore e anche al dosaggio minore in caso di anomalie di alcuni parametri di laboratorio.

Sia l'attività di malattia che la progressione radiografica si sono ridotte in maniera importante con l'inibitore recettoriale di IL-6, sia nella fase randomizzata che in quella in aperto dei due studi MOBILITY e TARGET.

Considerando i gruppi di randomizzazione iniziali, è stato osservato che i punteggi DAS28-CRP e CDAI hanno raggiunto gli stessi livelli, come pure le percentuali di pazienti che hanno raggiunto la remissione clinica (sia in base al punteggio DAS28 che CDAI).

Uno dei più importanti goal di trattamento nell'AR è l'inibizione della progressione del danno articolare.

Il trattamento con sarilumab si è dimostrato in grado, anche a 5 anni, di ridurre la progressione radiografica del danno, indipendentemente dal dosaggio, anche se i migliori risultati si sono ottenuti nei pazienti inizialmente randomizzati al dosaggio maggiore piuttosto che in quelli che sono passati dal dosaggio inferiore al dosaggio superiore.
Per tutti queste ragioni, lo studio amplia e suffraga la base di dati a supporto dell'impiego di questo farmaco nell'artrite reumatoide.

Nicola Casella

Bibliografia
1) Burmester GR et al. Long-term efficacy with 5-year radiographic results and safety of sarilumab in combination with csDMARDs in patients with rheumatoid arthritis. EULAR 2018; Poster SAT0172
2) Genovese MC et al. Sarilumab Plus Methotrexate in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response to Methotrexate: Results of a Phase III Study. Arthritis Rheumatol. 2015 Jun;67(6):1424-37. doi: 10.1002/art.39093.
3) Fleischmann R et al. Sarilumab and Nonbiologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs in Patients With Active Rheumatoid Arthritis and Inadequate Response or Intolerance to Tumor Necrosis Factor Inhibitors. Arthritis Rheumatol. 2017 Feb;69(2):277-290. doi: 10.1002/art.39944.
4) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01146652