Artrite reumatoide, scelta trattamento di seconda linea dipende da età, rischio infezioni e comorbilità

L'età del paziente, il rischio di infezioni, il numero e la tipologia delle comorbilità associate, nonché la preferenza verso il trattamento monoterapico, indirizzano i clinici a prescrivere abatacept o tocilizumab in luogo dei farmaci anti-TNF nei paienti affetti da artrite reumatoide (AR). Questi i risultati di uno studio italiano, pubblicato su Clinical Rheumatology e condotto su adati provenienti dalla pratica clinica reale.

L'età del paziente, il rischio di infezioni, il numero e la tipologia delle comorbilità associate, nonché la preferenza verso il trattamento monoterapico, indirizzano i clinici a prescrivere abatacept o tocilizumab in luogo dei farmaci anti-TNF nei paienti affetti da artrite reumatoide (AR).

Questi i risultati di uno studio italiano, pubblicato su Clinical Rheumatology, condotto nella pratica clinica reale e focalizzato sull'individuazione dei fattori in grado di influenzare la scelta del farmaco biologico di prima e seconda linea.

Razionale dello studio
“I farmaci biologici (DMARDb) sono diventati lo standard terapeutico nel trattamento dell'AR con risposta non soddisfacente alla terapia con DMARDcs – ricordano gli autori nell'introduzione allo studio -. (…) Tuttavia, nonostante l'ampiamento dello spettro di DMARDb disponibili, si sa ancora molto poco sul miglior approccio terapeutico da utilizzare nei confronti del singolo paziente, e la scelta del DMARDb di prima linea o della sequenza di DMARDb da utilizzare è lasciata quasi esclusivamente alla scelta del medico e alla sua personale esperienza – prassi del resto confermata dalle raccomandazioni internazionali EULAR esistenti relative al trattamento dell'AR (2).

Solo le ultime LG ACR sul trattamento dell'AR, pubblicate nel 2015, hanno cominciato ad aggiungere qualche dato relativo all'esistenza di differenze potenziali del profilo di safety di alcuni DMARDb esistenti: abatacept, anche se ad un livello di evidenza molto basso, è stato indicato come farmaco di scelta in caso di infezioni gravi pregresse; inoltre, lo stesso farmaco o, in alternativa, tocilizumab, sarebbero da preferire ai farmaci anti-TNF in quei pazienti con AR e disordine linfoproliferativo pregresso (3).

I dati provenienti dalla real life attualmente disponibili hanno evidenziato differenze nella prescrizione dei diversi DMARDb, probabilmente influenzate dalle crescenti evidenze a favore di un miglior profilo di safety di abatacept (4,5) e sulla peculiare efficacia di tocilizumab in monoterapia, rispetto ai farmaci anti-TNF (6).

E' del resto già noto, nella pratica clinica, come sia possibile invocare alcuni fattori come determinanti nella scelta di un agente specifico: tra questi abbiamo le comorbilità, i fattori di rischio infettivo legati all'ospite, il rischio CV, la compliance del paziente e la sua preferenza per una specifica modalità di somministrazione del farmaco prescritto, la presenza di marker biologici predittivi come la sieropositività al fattore reumatoide e agli autoanticorpi ACPA (7).

Obiettivo di questo studio è stato, pertanto, quello di analizzare i fattori nella real-life in grado di influenzare la scelta del farmaco di prima linea o la strategia di switch terapeutico tra DMARDb con meccanismi d'azione differenti, focalizzando l'attenzione sulla prescrizione di abatacept o tocilizumab, rispetto ai farmaci anti-TNF.

Disegno dello studio e risultati principali
I ricercatori hanno analizzato retrospettivamente i dati relativi a 1.910 pazienti (in maggioranza di sesso femminile) provenienti da 8 centri reumatologici dislocati nel nord del Paese – reclutati a partire dal 2010, inclusi nel registro LORHEN (the Lombardy Rheumatology Network Registry).

Di questi, 1.264 erano in trattamento con un DMARD di prima linea e 646 con un DMARD di seconda linea. L'età media dei pazienti inclusi nei vari gruppi di trattamento, identificati in base all'inizio della terapia con farmaco biologico di prima e seconda linea e in base al tipo di terapia, era compresa tra i 55 e i 60 anni.
Abatacept era il trattamento di prima linea per 115 pazienti, tocilizumab per 130 e i farmaci anti—TNF per 1.019 pazienti. Quanto al trattamento di seconda linea, abatacept lo era per 143 pazienti, tocilizumab per 97 e i farmaci anti-TNF per 406.

I risultati dell'analisi hanno mostrato che i pazienti in trattamento con abatacept o tocilizumab avevano in media, un'età cronologica maggiore di quelli trattati con  farmaci anti-TNF e che la positività alla TBC latente era associata ad un maggior impiego di abatacept come farmaco biologico di prima linea.

Non solo: la terapia di combinazione con MTX era meno frequente nel gruppo trattato con tocilizumab.

La cessazione di un farmaco biologico pregresso a causa dell'insorgenza di eventi avversi guidava la scelta della terapia verso abatacept (RRR= 3,37; IC95%= 1,28-8,83). Inoltre è stato osservato che la selezione di abatacept o di tocilizumab come trattamento di seconda linea non era influenzato dalla sospensione di  un DMARDb pregresso per ragioni di inefficacia.

In assenza di indicazioni chiare nelle LG attualmente esistenti, i ricercatori hanno notato una preferenza nella pratica clinica quotidiana ad attuare protocolli di switch therapy basati sull'impiego di un secondo farmaco biologico con un meccanismo d'azione diverso rispetto al primo (non efficace) anziché sulla rotazione della scelta di un farmaco biologico all'interno della stessa classe di appartenenza del primo. L'impiego di abatacept è risultato associato ad un RRR di essere scelto come trattamento di seconda linea in luogo di un farmaco anti-TNF pari a 3,2 (IC95%= 1,71-6,02), mentre l'impiego di tocilizumab in seconda linea è risultato associato ad un RRR pari 2,01 (IC95%= 1,2-3,36).

I ricercatori hanno anche osservato che il numero e la tipologia delle comorbilità associate (dislipidemia, ipertensione, malattia polmonare) pesava sulla scelta terapeutica di abatacept come trattamento di prima linea.

Nello specifico, la dislipidemia era registrata nel 14,8% dei pazienti trattati con abatacept, a fronte di un 10% di pazienti trattati con tocilizumab e di 7,2% di pazienti trattati con farmaci anti-TNF.
Anche l'ipertensione arteriosa è risultata essere più comune nei pazienti trattati con abatacept rispetto a quelli trattati con farmaci anti-TNF, ma la significatività statistica è stata raggiunta con le comorbilità polmonari (questa volta sia nei confronti di tocilizumab che dei farmaci anti-TNF).

Considerando il trattamento di seconda linea, un'età cronologica più avanzata, la presenza di dislipidemia, malattia polmonare o di altre comorbilità, nonché il riscontro di manifestazioni extra-articolari di AR correlavano con la scelta di abatacept in luogo degli inibitori di TNF-alfa,
L'impiego di tocilizumab è risultato associato con l'età cronologica più avanzata e un'attività di malattia più severa.

Riassumendo
In conclusione, nonostante la mancanza di consenso e di indicazioni chiare provenienti dalle LG sull'approccio prescrittivo ai DMARDb più adeguato nei pazienti con AR “...i dati provenienti dalla real life hanno dimostrato come l'età, il rischio di infezioni, il numero e la tipologia di comorbilità e la monoterapia rappresentino i fattori principali in grado di influenzare la scelta del farmaco biologico nella pratica clinica quotidiana, guidando la scelta verso abatacept o tocilizumab rispetto agli inibitori di TNF-alfa – scrivono gli autori dello studio”.

“Non solo: l'interruzione di un DMARDb utilizzato in precedenza a causa dell'insorgenza di AE – continuano - influenza la scelta terapeutica a favore di abatacept, mentre l'insuccesso terapeutico derivante dall'impego di un farmaco anti-TNF come farmaco di prima linea comporta un approccio alla switch therapy basato prevalentemente sulla scelta di un secondo DMARDb avente un meccanismo d'azione differente dal primo”.

Inoltre, i ricercatori hanno anche evidenziato come la prevalenza significativamente maggiore di prescrizioni di tocilizumab, in monoterapia, confermata dal loro studio, suffraghi studi già presenti in letteratura che hanno documentato l'efficacia del trattamento con l'inibitore di IL-6, indipendentemente dall'aggiunta o meno di MTX (8).

Nicola Casella

Bibliografia
1) Monti S, et al "Factors influencing the choice of first- and second-line biologic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: real-life data from the Italian LORHEN registry" Clin Rheumatol 2017; doi: 10.1007/s10067-016-3528-y.
Leggi
2) Smolen JS et al (2014) EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2013 update. Ann Rheum Dis 73:492–509
3) Singh JA, Saag KG, Bridges SL, et al. 2015 American college of rheumatology guideline for the treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol
4) Tanaka Y et al (2014) Efficacy and safety of abatacept in routine care of patients with rheumatoid arthritis: Orencia® as Biological Intensive Treatment for RA (ORBIT) study. Mod Rheumatol 24:754–762
5) Yun H et al (2016) Comparative risk of hospitalized infection associated with biologic agents in rheumatoid arthritis patients enrolled in Medicare. Arthritis Rheumatol Hoboken NJ 68:56–66
6) Kaufmann J et al. Monotherapy with tocilizumab or TNF-alpha inhibitors in patients with rheumatoid arthritis: efficacy, treatment satisfaction, and persistence in routine clinical practice. Clin Rheumatol. 2013 Sep;32(9):1347-55.
7) Cantini F, Niccoli L, Nannini C, et al. (2015) Tailored first-line biologic therapy in patients with rheumatoid arthritis, spondyloarthritis, and psoriatic arthritis. Semin Arthritis Rheum
8) Buckley F et al. Comparative Efficacy of Novel DMARDs as Monotherapy and in Combination with Methotrexate in Rheumatoid Arthritis Patients with Inadequate Response to Conventional DMARDs: A Network Meta-Analysis. J Manag Care Spec Pharm. 2015 May;21(5):409-23.