Dimezzare la dose di rituximab, quando è necessario un ritrattamento, può offrire un'opzione efficace a lungo termine per tenere a bada la malattia nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR). È quanto emerge da uno studio multicentrico di autori francesi, pubblicato sul numero di agosto di Annals of the Rheumatic Diseases.

La variazione rispetto al basale dell’AUC del DAS28 dopo 2 anni è risultata simile nei pazienti sottoposti come ritrattamento a una sola infusione di rituximab e in quelli sottoposti a due (2761 contro 2666), con una differenza media aggiustata tra i due bracci di trattamento di 51,4 (IC al 95% da -131,2 a 234).

Il limite superiore di tale intervallo di confidenza è inferiore alla soglia specificata dal protocollo di 444, indice di una non inferiorità della dose più bassa rispetto alla dose più elevata, riferiscono i ricercatori, coordinati da Xavier Mariette, dell’Hopital Bicetre di Le Kremlin-Bicêtre.

La dose approvata di rituximab è di due infusioni da 1000 mg somministrate a 2 settimane di distanza, ma in alcuni studi ai pazienti sono state fatte due infusioni da 500 mg, ottenendo outcome radiografici simili.

Sei mesi dopo il ciclo iniziale, i pazienti vengono valutati e vengono trattati nuovamente se presentano ancora malattia attiva, ma l'uso a lungo termine di farmaci biologici pone sempre di fronte a problemi di sicurezza.

Per esempio, scrivono gli autori, "il rischio di infezione grave è un fattore cruciale per valutare il rapporto rischio/beneficio dei farmaci biologici per il trattamento di malattie autoimmuni come l’artrite reumatoide".

Un approccio comune per ridurre al minimo la tossicità a lungo termine dei farmaci è somministrare inizialmente una dose di carico più elevata, seguita da una dose di mantenimento più bassa.

Mariette e suoi colleghi hanno provato a testare la bontà di questa strategia per rituximab. A tale scopo, hanno eseguito uno studio randomizzato prospettico, arruolando pazienti già trattati in precedenza, senza ottenere una risposta adeguata, con un inibitore del fattore di necrosi tumorale in 44 centri francesi.

Quasi l’85% dei pazienti erano donne, l'età media era di 56 anni e la durata mediana della malattia di 11 anni. Oltre che con rituximab, i partecipanti sono stati trattati anche con metotressato (dosaggio mediano 14 mg/settimana) e prednisone (dosaggio medio 8,1 mg/die).

L'endpoint primario era l’AUC del DAS28 dopo 2 anni in pazienti che inizialmente avevano avuto una risposta moderata o buona secondo i criteri della European League Against Rheumatism (EULAR) dopo il ciclo di trattamento iniziale, ma che avevano mostrato di avere bisogno di un ritrattamento alla valutazione dei 6 mesi post-trattamento.

Le risposte EULAR moderate e buone sono state calcolate in base alla variazione del punteggio del DAS28. Per esempio, un paziente con un DAS28 non superiore a 3,2 che migliora di più di 1,2 punti ha avuto una buona risposta, mentre un miglioramento compreso tra 0,6 e 1,2 rappresenta una risposta moderata.

La popolazione intent-to-treat era rappresentata da 143 pazienti mentre quella dell’analisi da protocollo da 100. I motivi alla base della perdita dei pazienti nella popolazione per protocol comprendevano la mancata compliance e il ritiro anticipato dallo studio.

Le analisi di sicurezza sono state fatte su 224 pazienti, che comprendevano sia quelli della popolazione intent-to-treat sia pazienti non sottoposti al ritrattamento.

Per quanto riguarda l’endpoiint primario, si sono osservati risultati simili nei due gruppi nell’analisi intent-to-treat, così come nella popolazione per-protocol, con una differenza media aggiustata AUC di -13,69 (IC al 95% da - 174,18-146,80).
Il DAS28 non ha mostrato differenze tra i due gruppi 6 mesi dopo il trattamento e dopo il ritrattamento. In entrambi i gruppi Il tempo mediano trascorso dalla fine del primo trattamento al secondo è stato di 195 giorni e quella dalla fine del primo ritrattamento all’inizio del secondo pari a 263 giorni nel gruppo trattato col dosaggio dimezzato e 255 giorni nel gruppo trattato con quello normale.

Nell'analisi intent-to-treat non sono state osservate differenze tra le due strategie di dosaggio nemmeno su una gamma di endpoint secondari, tra cui le risposte ACR, la conta delle articolazioni gonfie e tumefatte e le percentuali di remissione e di pazienti con una bassa attività di malattia.

Eventi avversi gravi si sono verificati rispettivamente nel 29% e nel 37% dei pazienti, mentre le infezioni gravi hanno mostrato un’incidenza rispettivamente del 12% e 3%. Le percentuali complessive di infezione sono risultate rispettivamente del 70% e 59% e le infezioni più comuni sono state le bronchiti, le infezioni del tratto urinario, la gastroenterite e la rinofaringite.

Inoltre, sono state osservate riduzioni dei livelli di IgG e IgM, sebbene quelli delle IgG siano rimasti entro il range di normalità in circa il 90% dei pazienti durante i 2 anni dello studio. Nel gruppo trattato con rituximab al dosaggio approvato si è trovata un’incidenza numericamente maggiore di ipogammaglobulinemia G, ma nel complesso non è stata trovata alcuna associazione tra diminuzione dei livelli di IgG e infezioni.

"Anche se non si è trovata nessuna differenza nel tasso di infezioni o di infezioni gravi tra i due bracci dopo 2 anni, non si può escludere che se l'ipo-IgG dovesse persistere oltre, potrebbe avere conseguenze in termini di rischio a lungo termine di infezioni gravi” scrivono i ricercatori.

La possibilità di utilizzare una dose minore di rituximab ha anche implicazioni farmacoeconomiche importanti. “Utilizzare solo una singola infusione anziché due potrebbe significare un giorno in meno di degenza per il paziente, e una singola dose somministrata ogni 9 mesi costerebbe circa 3000 euro, un costo di gran lunga inferiore rispetto a qualsiasi altro trattamento biologico" osservano gli autori.

Questo vantaggio in termini di rapporto costo-efficacia potrebbe essere particolarmente utile nei Paesi più poveri e nelle zone in cui sono endemiche malattie infettive come la tubercolosi.

"Considerata anche la nota assenza di associazione tra rituximab e infezioni opportunistiche come la tubercolosi, questo regime potrebbe fornire benefici economici ed essere un'opzione valida per i pazienti con AR nei Paesi in via di sviluppo" aggiunge il team francese.

X. Mariette, et al. Evaluation of low-dose rituximab for the retreatment of patients with active rheumatoid arthritis: a non-inferiority randomized controlled trial. Ann Rheum Dis. 2014; 73: 1508-1514.
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