Artrite reumatoide: si può prevenire, trattando la fase prodromica?

Stando ai risultati di uno studio pubblicato su ARD, la deplezione di cellule B - resa possibile dal trattamento con rituximab, potrebbe rappresentare un mezzo efficace per ritardare l'insorgenza di artrite clinica in adulti a rischio elevato. Se confermati, tali risultati suggeriscono un ruolo critico determinante delle cellule B nella patogenesi di artrite reumatoide (AR) si dai primissimi stadi di malattia e suffragano nuovi studi aventi come obiettivo la prevenzione secondaria di AR, tramite impiego di trattamenti a target.

Stando ai risultati di uno studio pubblicato su ARD, la deplezione di cellule B – resa possibile dal trattamento con rituximab, potrebbe rappresentare un mezzo efficace per ritardare l’insorgenza di artrite clinica in adulti a rischio elevato. Se confermati, tali risultati suggeriscono un ruolo critico determinante delle cellule B nella patogenesi di artrite reumatoide (AR) si dai primissimi stadi di malattia e suffragano nuovi studi aventi come obiettivo la prevenzione secondaria di AR, tramite impiego di trattamenti a target.

Razionale e obiettivi
Nel corso della lunga fase prodromica all’insorgenza di AR, che può durare anni, sono già evidenti molti marker di autoimmunità, come il fattore reumatoide (RF) e gli anticorpi anti-citrullina (ACPA), ricordano i ricercatori nell’introduzione al lavoro -. Si stima che il 40% degli individui sieropositivi ad entrambi i marker sopra citati sviluppa AR nel giro di un biennio. Inoltre, tra gli altri marker individuati precocemente, vi sono le proteine di fase acuta e le citochine/chemiochine pro-infiammatorie”.

Non solo: “Durante la fase preclinica di AR – continuano i ricercatori – sono osservabili variazioni clonali delle cellule B periferiche, nonostante il tessuto sinoviale non risulti ancora soggetti a processi infiammatori”.

RTX è un anticorpo monoclonale diretto contro le cellule B CD20+, approvato da tempo per il trattamento dell’AR in combinazione con MTX nei pazienti con risposta insoddisfacente a uno o più inibitori di TNF-alfa.

Dal momento che le cellule B sono state implicate nella patogenesi dell’AR in ragione di alcuni meccanismi quali la presentazione dell’antigene e l’attivazione delle cellule T, e che rituximab si è già dimostrato efficace nei pazienti con malattia conclamata, si è voluto allestire un trial clinico randomizzato esplorativo, di fase 2n, al fine di esplorare la possibilità di alterare il corso di malattia mediante deplezione delle cellule B prima dello sviluppo clinico di AR.

Disegno dello studio
I ricercatori hanno reclutato 81 pazienti con artralgia e sieropositività a RF e agli anticorpi ACPA. Questi, inoltre, mostravano livelli di CRP >0,6 mg/l o sinovite subclinica individuata all’imaging.

I pazienti sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1, al trattamento in singola infusione endovena, con 1.000 mg di RTX o con placebo.

La maggior parte dei pazienti dello studio era di sesso femminile, con un’età media pari a 53 anni. Le concentrazioni iniziali di CRP erano pari a 3 mg/l, mentre la VES era pari a 10 mm/h.

Risultati principali
I pazienti dello studio, sottoposti al trattamento assegnato dalla randomizzazione, sono stati seguiti nel corso di un follow-up della durata media di 29 mesi (0-54), durante i quali il 37% del campione (30/81) ha sviluppato artrite.

Il rischio osservato di sviluppo di artrite è stato pari al 40% nel gruppo placebo, mentre si è ridotto del 55% (HR 0,45, IC95%=0,154 – 1,322) nel gruppo trattato con RTX  a 12 mesi (valore, però, non statisticamente significativo. Il trattamento con RTX, inoltre, ha causato un ritardo dello sviluppo di artrite pari a 12 mesi rispetto al trattamento con placebo, in corrispondenza del punto in cui un paziente su 4, appartenente a questo gruppo, aveva sviluppato artrite (p<0,0001).

Sia la VES iniziale (HR=1,03; IC95%=1,01-1,06, P=0,016)  che la presenza iniziale di peptide 1 alfa-enolasi anti-citrullinato (HR=3,71, IC95%=1,51-9,18, P=0,01) sono risultati predittori significativi dello sviluppo di artrite.

Da ultimo, dopo 4 settimane di trattamento, è stato deocumentato un declino evidente ed altamente significativo, dal punto di vista statistico, del numero di cellule B come pure dei livelli di RF e di ACPA.

Il trattamento è risultato, generalmente, ben tollerato, con lievi reazioni di infusione e assenza di infezioni serie. Tutti gli eventi avversi seri osservati non sono risultati correlati con il trattamento.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno affermato che, grazie a questi risultati “…si è in grado di identificare precocemente gli individui che sono a rischio di sviluppare AR prima dell’insorgenza di artrite. Ciò rende possibile studiare l’esistenza di “una finestra preventiva di opportunità” per il trattamento specifico di questi individui”.

Quanto all’osservazione della mancata capacità di una singola infusione di RTX nel prevenire in tutti i casi trattati l’insorgenza di AR, ritardandone semplicemente lo sviluppo, i ricercatori hanno ipotizzato che, alla base di quanto osservato, vi sia la persistenza di alcune cellule B nei tessuti, con il conseguente avvio di processi di ripopolamento cellulare.

“E’ possibile – argomentano i ricercatori – che il ricorso a cicli ripetuti di trattamento, ad esempio singole infusioni di RTX a cadenza annuale,  possa essere in grado di controllare il numero di cellule B e prevenire l’insorgenza di malattia clinicamente manifesta in una popolazione a rischio elevato di sviluppo di AR”.

Nicola Casella

Bibliografia
Gerlag DM et al. Effects of B-cell directed therapy on the preclinical stage of rheumatoid arthritis: the PRAIRI study. Ann Rheum Dis 2018; doi:10.1136/annrheumdis-2017-212763.
Leggi
https://ard.bmj.com/content/early/2018/12/01/annrheumdis-2017-212763