Artrite reumatoide, sirukumab efficace anche nelle forme refrattarie

Risultati promettenti dal trattamento delle forme di artrite reumatoide (AR) particolarmente refrattarie a farmaci biologici di documentata efficacia. Uno studio di Fase III noto come SIRROUND-T e pubblicato su the Lancet, ha dimostrato che il trattamento con sirukumab, un inibitore di IL-6, determina miglioramenti significativi dell'attività di malattia e della disabilità in pazienti con AR refrattaria anche al trattamento con farmaci anti-TNF.

Da un trial di fase 3, pubblicato recentemente su Lancet, giungono risultati promettenti sul trattamento delle forme di artrite reumatoide (AR) particolarmente refrattarie a farmaci biologici di documentata efficacia.

Stando a questo studio, noto come SIRROUND-T, il trattamento con sirukumab, un inibitore di IL-6, ha determinato miglioramenti significativi dell'attività di malattia e della disabilità in pazienti con AR refrattaria anche al trattamento con farmaci anti-TNF.

Cosa è sirukumab?
Dal punto di vista farmacologico, sirukumab è un inibitore di IL-6 attualmente in fase di sperimentazione clinica, grazie all'impegno congiunto di Janssen-GSK. A differenza di tocilizumab, attualmente in commercio, sirukumab non inibisce il recettore della citochina ma la citochina stessa. Come è noto, il pathway dell'IL-6 ha un ruolo chiave nell'infiammazione associata all'AR e la citochina è presente in grande quantità nella sinovia degli individui affetti dalla malattia.

Cosa è lo studio SIRROUND-T?
Lo studio SIRROUND-T è uno studio di fase III multicentrico, condotto in 180 centri dislocati in 20 paesi, che ha reclutato pazienti con AR refrattaria dal 2012 al 2016.

I pazienti reclutati nello studio erano stati precedetemente trattati con farmaci anti-TNF,  mostravano livelli elevati di CRP o di VES e erano sieropositivi al fattore reumatoide (RF) o agli anticorpi ACPA oppure mostravano erosioni a livello delle mani o dei piedi.

Questi avevano un'età media di 55 anni, erano in prevalenza di sesso femminile (80%) e di etnia caucasica (75%). Questi avevano una durata media di AR di 12 anni, con un numero medio di articolazioni dolenti e tumefatte pari, rispettivamente, a 28 e a 16.
Un paziente su 3 era stato trattato in precedenza con due farmaci biologici, mentre il 16% del totale era stato sottoposto a trattamento con 3 farmaci biologici.

I pazienti, così reclutati, sono stati randomizzati, secondo uno schema 1:1:1, al trattamento per un anno, rispettivamente, con placebo a cadenza quindicinale, con sirukumab 50 mg a cadenza mensile, oppure a sirukumab 100 mg a cadenza quindicinale.
A questi pazienti era permesso di continuare il trattamento con DMARDcs nel corso dell'anno previsto dal protocollo dello studio, che prevedeva una prima fase, della durata di 24 settimane, controllata vs placebo.

A 18 settimane dall'inizio del trattamento assegnato, i pazienti che mostravano una riduzione della conta di articolazioni dolenti e tumefatte <20% sono stati riassegnati, in modo randomizzato, al trattamento con uno dei due dosaggi previsti di sirukumab.

Tutti gli altri pazienti afferenti al gruppo placebo, invece, sono stati riassegnati al trattamento con il farmaco attivo (ad uno dei due dosaggi previsti) a 24 settimane dall'inizio del trial.

L'outcome primario dello studio era rappresentato dalla proporzione di pazienti che soddisfacevano la risposta ACR20 a16 settimane dall'inizio del trattamento nella popolazione intention-to-treat.

L'analisi di safety, invece, prevedeva l'inclusione di tutti i partecipanti allo studio che erano stati trattati con almeno una dose (parziale o completa) del farmaco.

Quali sono stati i risultati principali dello studio?
Lo studio ha incluso 878 pazienti al trattamento assegnato dalla randomizzazione (294 con placebo, 292 con sirukumab 50 mg a cadenza mensile e 292 con sirukumab 100 mg a cadenza quindicinale).

La proporzione di pazienti che ha soddisfatto l'outcome primario (risposta ACR20) a 16 settimane è stata pari, rispettivamente, al 40% (n=117) nei pazienti trattati mensilmente con sirukumab 50 mg, al 45% (n=132) in quelli trattati con sirukumab 100 mg a cadenza quindicinale e al 24% (n=71) nel gruppo placebo.

Le differenze nella proporzione di pazienti responder vs placebo sono state pari, rispettivamente, a 0,16 (IC95%= 0,09-0,23) nel gruppo sirukumab 50 mg e a 0,21 (IC95%= 0,14-0,29) nel gruppo sirukumab 100 mg (P<0,0001 for entrambi i confronti).

Anche considerando gli endpoint secondari principali è emersa la superiorità di sirukumab (ad entrambi i dosaggi testati) rispetto al placebo.

Ad esempio, considerando l'indice di disabilità HAD (Health Assessment Disability), si è avuta, a 24 settimane, una variazione rispetto al basale pari a -0,31 nel gruppo sirukumab 50 mg e pari a -0,33 nel gruppo sirukumab 100 mg rispetto a -0,12 nel gruppo placebo (p<0,0001).

Quanto alla risposta ACR50 a 24 settimane, questa è stata raggiunta, rispettivamente, dal 21% dei pazienti trattati con sirukumab 50 mg e dal 22% dei pazienti trattati con sirukumab 100 mg vs. il 9% dei pazienti afferenti al gruppo placebo (p<0,0001). La remissione di malattia, invece, indicata dal punteggio DAS28, è stata raggiunta, rispettivamente, dal 19%, 22% e 8% di pazienti dello studio appartenenti ai 3 gruppi sopra indicati.

Miglioramenti significatici del dominio fisico e mentale del questionario SF-36, sono stati documentati, ancora una volta, per entrambi i dosaggi testati di sirukumab.

Infine la riduzione dei livelli di CRP a 24 settimane è stata pari, rispettivamente, a -1,93 mg/dL nel gruppo trattato con sirukumab 50 mg e a -2,04 mg/dL nel gruppo sirukumab 100 mg rispetto a -0,34 mg/dL nel gruppo placebo.

Passando ai dati di safety, l'incidenza di eventi avversi (AE) è risultata sovrapponibile, nei due gruppi trattati con sirukumab, con il gruppo placebo.

L'AE avverso più frequentemente documentato è stato quello relativo alle infezioni (4% nel gruppo sirukumab 50 mg, 2% nel gruppo sirukumab 100 mg, 1% nel gruppo placebo a 24 settimane).

Le polmoniti, in particolare, hanno rappresentato la forma più comune di infezione seria.

I ricercatori hanno registrato 5 decessi nel corso del trial, tutti avvenuti dopo la 24esima settimana di trattamento.

Infine, con riferimento ai parametri di laboratorio, i ricercatori hanno documentato, a seguito del trattamento con sirukumab, riduzioni della conta dei neutrofili e di quella piastrinica, nonché un innalzamento delle transaminasi e dei livelli di colesterolo e trigliceridi. In questi ultimi due casi, era permesso ai pazienti di assumere, in concomitanza con il trattamento dell'AR, un trattamento a base di statine.

Implicazioni dello studio
Se l'avvento dei farmaci biologici ha trasformato (in positivo) il trattamento dell'AR, va anche ricordato che alcuni pazienti non sono ancora in grado di raggiungere livelli di remissione o di ridotta attività di malattia con le opzioni terapeutiche disponibili.

I risultati di questo studio hanno dimostrato “... in questa popolazione di pazienti con AR molto refrattaria alle opzioni terapeutiche sopra indicate, che il trattamento sottocute con sirukumab (ad entrambi i dosaggi testati) si associa con un miglioramento rapido e sostenuto dei segni e dei sintomi di AR, nonché con un miglioramento della funzione fisica e dello stato di salute – scrivono  ricercatori nella discussione del lavoro”.

Nonostante alcuni limiti intrinseci dello studio, quali il fatto che la popolazione reclutata era affetta da malattia molto severa e potrebbe non essere rappresentativa di popolazioni osservate in altri set clinici, i ricercatori hanno tenuto anche a sottolineare come il miglioramento della salute fisica e mentale, ottenuto con SIRROUND-T, sia di partecolare interesse, in ragione di alcune osservazioni che hanno documentato come l'innalzamento dei livelli di IL-6 si associ a depressione maggiore e tendenze suicidarie.

Ciò, aggiungono gli autori, in ragione della prevalenza elevata di disturbi dell'umore osservati in questi pazienti (quasi il 39% di questi presenta sintomatologia depressiva di grado moderato-severo).

Informazioni sul programma di sviluppo clinico di sirukumab
Il programma di sviluppo clinico di Fase III di sirukumab in pazienti con AR attiva coinvolge più di 3.000 pazienti, e rappresenta il più ampio programma di studi clinici che abbia studiato l'efficacia di un farmaco biologico anti IL-6.

Oltre allo studio SIRROUND-T, i cui risultati sono stati appena descritti, gli altri studi del programma di sviluppo clinico di sirukumab sono i seguenti:
- SIRROUND-D study: in pazienti con AR attiva di grado moderato-severo e con risposta insufficiente ai DMARDs  (studio completato)
- SIRROUND-H study: in pazienti con risposta non adeguata o intolleranti a metotressato (MTX) o per i quali MTX non è appropriato
- SIRROUND-M study: in pazienti giapponesi con risposta inadeguata a MTX o sulfasalazina (studio completato)
- SIRROUND-LTE study: studi di estensione a lungo termine, prosecuzione degli studi SIRROUND-D e SIRROUND-T. (stima conclusione studio nel 2020).

Informazioni sulla collaborazione Janssen-GSK
A dicembre 2011, Janssen e GSK hanno stabilito un accordo di licenza e di sviluppo in comune di sirukumab. Prma di questo accordo, Janssen aveva già avviato il programa di sviluppo dell'anticorpo monoclonale anti IL-6.

Come parte della collaborazione in essere, è stato avviato, ad agosto del 2012, un programma di studi di Fase III finalizzato a valutare il possibile impiego di sirukumab nel trattamento dell'AR attiva di grado moderato-severo.
L'accordo consente ad entrambe le aziende la possibilità di studiare altre opzioni di impiego di sirukumab, al di là dell'AR.

A novembre del 2015, GSK ha annunciato l'avvio di uno studio di Fase III sull'impiego di sirukumab nel trattamento dell'arterite a cellule giganti.

Nicola Casella

Bibliografia
Aletaha D, et al "Efficacy and safety of sirukumab in patients with active rheumatoid arthritis refractory to anti-TNF therapy (SIRROUND-T): a randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multinational phase 3 study" Lancet 2017; doi:10.1016/S0140-6736(17)30401-4.
Leggi