Artrite reumatoide, studio Early Ample: i pazienti sieropositivi beneficiano dello switch da adalimumab ad abatacept. #EULAR2020

Ortopedia e Reumatologia

Annunciati al congresso europeo di reumatologia, l'EULAR, i risultati del periodo di switch in aperto dello studio fase IV Early AMPLE, che ha valutato le differenze con cui abatacept e adalimumab interferiscono con la progressione di malattia nei pazienti con artrite reumatoide precoce da moderata a grave, risultati positivi (sieropositivi) a determinati anticorpi. 

Nuovi dati provenienti dallo studio di fase 4 in aperto Early AMPLE, presentati al congresso EULAR, hanno dimostrato che l’elevata efficacia osservata alla settimana 24 con abatacept si è mantenuta fino alla settimana 48 nei pazienti con artrite reumatoide precoce, positivi (sieropositivi) a determinati anticorpi.

I pazienti sieropositivi che hanno effettuato lo switch da un anti-TNF di confronto (adalimumab) ad abatacept hanno mostrato un trend verso un’efficacia più elevata alla settimana 48.

Tali dati rafforzano le risposte cliniche positive e durature di abatacept  nella pratica clinica reale nei pazienti con artrite reumatoide precoce da moderata a grave, con autoanticorpi associati a prognosi peggiore.

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Obiettivi dell’analisi dello studio Early-AMPLE
Mentre il fattore reumatoide (RF) e gli ACPA (anticorpi anti-peptidi citrullinati) sono biomarcatori associati a una forma di artrite reumatoide a decorso più grave, l’HLA-DRB1, che codifica l’Epitopo Condiviso (SE), fornisce le informazioni per produrre una proteina che svolge un ruolo chiave nell’aiutare il sistema immunitario a distinguere  tra proteine “proprie” e quelle provenienti da agenti dannosi, come batteri e virus.

L’Epitopo Condiviso ha mostrato di essere fortemente associato all’AR, e sembra sia coinvolto nella iperattivazione delle cellule immunitarie, chiamate cellule T, che caratterizzano la malattia. L’Epitopo Condiviso è presente nel 70-80% dei pazienti con AR, positivi agli ACPA.

Abatacept è un immunomodulatore che interrompe il ciclo continuo di attivazione delle cellule T che caratterizza l’artrite reumatoide.

Lo studio Early AMPLE, di fase IV randomizzato, testa a testa, in singolo cieco,  della durata di 24 settimane, con molteplici endpoint esplorativi (variazioni dei livelli degli autoanticorpi, delle citochine,  delle percentuali  di sottogruppi di cellule immunitarie e della loro attivazione ), ha confrontato l’efficacia della formulazione sottocutanea (SC) di abatacept ad adalimumab (un farmaco anti-TNF), insieme al metotrexato (MTX), nei pazienti adulti, naïve ai biologici  e con AR da moderata a grave.

Gli adulti con AR precoce (≤ 12 mesi dall’insorgenza dei sintomi), da moderata a grave (secondo i criteri ACR/EULAR 2010), sieropositivi agli ACPA e a RF, sono stati randomizzati 1:1 a ricevere la formulazione sottocutanea di abatacept 125 mg alla settimana oppure la formulazione sottocutanea di adalimumab 40 mg ogni due settimane (entrambi con metotrexato orale settimanale), per 24 settimane.

I risultati ottenuti nello studio durante le prime 24 settimane di trattamento hanno documentato risposte di efficacia numericamente più elevate nei pazienti con AR precoce sieropositiva e risposta insoddisfacente a MTX trattati con abatacept rispetto ad adalimumab, con particolare riferimento ai pazienti positivi per la presenza di SE.

Nello specifico, le risposte ACR 20/50/70 con abatacept erano rispettivamente 83, 70 e 48; quelle ACR 20/50/70 per adalimumab erano rispettivamente 63, 45 e 30.  Risposte migliori sono state rilevate nei pazienti SE+, dove è stata rilevata un’efficacia più elevata a seguito del trattamento con abatacept (la differenza nel gruppo SE+ per ACR 20 era 28,6 (IC 95%: 4,6 – 51,7); per ACR 50 era 31,5 (IC 95%: 6,8 – 54,5); per ACR 70 era 27,6 (IC 95%: 1,4 – 50,5); per la remissione valutata come DAS28-CRP (< 2,6) 27,4 (IC 95%: 1,2 – 49,8)].

In questa analisi prospettica presentata al Congresso, Alla settimana 28, i pazienti trattati con adalimumab sono passati ad abatacept in aperto (OL), dopo un un periodo di washout di 6 settimane (definito braccio di switch); i pazienti trattati con abatacept hanno continuato la terapia con abatacept (braccio non-switch). I pazienti sono stati, inoltre, raggruppati secondo lo SE (+/−), sulla base del genotipo HLA-DRB1 (−: nessun allele SE; +: ≥ 1 allele SE). L’efficacia clinica è stata valutata alla settimana 48 per determinare la proporzione dei responders secondo i criteri ACR 20/50/70 e dei pazienti che andavano incontro a remissione secondo il  DAS28 (PCR) nel braccio con abatacept rispetto a quello con adalimumab. La sicurezza è stata analizzata durante lo studio e fino a 8 settimane dopo l’ultima dose prevista.

Risultati principali
Ottanta pazienti sono stati trattati per 24 settimane: 40 con abatacept (9 SE−, 30 SE+, 1 SE sconosciuto) e 40 con adalimumab (9 SE−, 31 SE+). Tutti i 40 pazienti in trattamento con abatacept e 36/40 pazienti trattati con adalimumab, sono entrati nel periodo in aperto con abatacept. Tre pazienti (2 mancanti al follow up e 1 per “altri” motivi) e un paziente, nei due bracci rispettivamente, hanno interrotto il trattamento, nel periodo in aperto. Le caratteristiche di base erano equilibrate. La durata media (SD) della RA è risultata pari a 5,5 (2,6) mesi.

Efficacia clinica nella popolazione in toto a 48 settimane
I risultati hanno mostrato che nei 76 pazienti con AR, arruolati nella fase in aperto dello studio:
- Le risposte di efficacia osservate alla settimana 24 con abatacept sono state mantenute alla settimana 48 nei pazienti che hanno proseguito con abatacept. Alla settimana 48, le proporzioni di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20/50/70 con abatacept nel braccio che non aveva effettuato lo switch sono state pari, rispettivamente, al 78%, 63% e 50%. Alla settimana 24, le risposte ACR 20/50/70 con abatacept erano pari all’ 83%, 73% e 50%, rispettivamente; i risultati con adalimumab alla settimana 24 erano pari, invece, al 63%, 45% e 30%, rispettivamente (fig.1 abstract).
- Nei pazienti che avevano effettuato lo switch da adalimumab ad abatacept, benchè lo studio non avesse la potenza per dimostrare la superiorità o la non-inferiorità, le risposte di efficacia sono generalmente migliorate nel periodo in aperto fino alla settimana 48. Le percentuali di pazienti che hanno risposte ACR 20/50/70 ACR nei pazienti passati da adalimumab ad abatacept sono state pari, rispettivamente, al 75%, 63% e 38%, rispettivamente, alla settimana 48 (fig.1 abstract)
- La percentuale di pazienti ACR20/50 responder e i tassi di remissione in base al punteggio DAS28(CRP) sono risultati sovrapponibili tra i due gruppi a 48 settimane; la percentuale di pazienti che ha raggiunto la risposta ACR70 è stata ancora una volta un po' più elevata nel gruppo non sottoposto a switch terapeutico rispetto a quello inizialmente trattato con adalimumab

Efficacia clinica in base all’epitopo condiviso (SE) a 48 seittimane
- Nel complesso, i pazienti SE+ che avevano continuato il trattamento con abatacept, hanno ottenuto risposte numericamente più elevate rispetto alla popolazione più ampia di pazienti sieropositivi alla settimana 48, confermando la potenziale importanza dello SE come fattore predittivo di risposta ad abatacept. Le percentuali di pazienti che hanno raggiunto le risposte ACR 20/50/70 sono state pari al 77%, 67% e 53%, rispettivamente, per i pazienti SE positivi che avevano continuato abatacept (fig.2 abstract)
- In maniera analoga a quanto osservato nel periodo “in cieco” dello studio, è stato documentato un trend numerico verso risposte più efficaci con abatacept nel gruppo non sottoposto a switch terapeutico rispetto a quello inizialmente allocato a trattamento con l’anti_TNF di confronto
- Le risposte al trattamento sono comunque migliorate anche nel gruppo sottoposto a switch terapeutico durante la fase in aperto dello studio (fino a 48 settimane)
- Nei pazienti SE-, la proporzione di pazienti che aveva raggiunto, a 24 settimane,la risposta ACR50 è stata pari al 56% nel gruppo abatacept vs. 44% nel gruppo adalimumab. A 48 settimane, invece, la percentuale di responder è stata pari, rispettivamente, al 56% nel gruppo non sottoposto a switch e al 67% nel gruppo sottoposto a cambio terapia (questo dato va, però, preso con cautela in ragione della ridotta numerosità dei sottogruppi di pazienti (n=9/gruppo)
- In modo analogo alla popolazione complessiva, molti pazienti SE+ hanno raggiunto la remissione o la ridotta attività  di malattia in base al punteggio DAS28(CRP) in entrambi i gruppi

Safety
- Il profilo globale di sicurezza di abatacept era coerente con gli studi precedenti e non sono stati identificati ulteriori segnali inattesi.

Implicazioni dello studio
Anche i risultati della fase in aperto dello studio ‘head-to-head’ Early AMPLE sono in linea con gli studi precedenti e rafforzano il concetto secondo cui esistono differenze tra le terapie biologiche con diverso meccanismo d’azione.

Nello specifico, lo studio suggerisce come un marcatore genetico legato alla produzione di autoanticorpi e ad un decorso più grave dell’artrite reumatoide – l’‘epitopo condiviso’ – possa essere utile nell’identificare  i pazienti che potrebbero ricevere maggiore beneficio dal trattamento con abatacept.

Ciò suffraga il trend del prossimo futuro verso una reumatologia di precisione, dove la scelta del farmaco sarà dettata sempre più dall’assetto genetico del singolo paziente. In questo modo sarà possibile evitare la somministrazione di cure inutili ed intervenire più tempestivamente contro la patologia.

Nicola Casella

Bibliografia
RIgby W et al. The effect of HLA-DRB1 risk alleles on the clinical efficacy and safety of abatacept in seropositive, biologic-naïve patients with early, moderate-to-severe ra treated with abatacept or adalimumab: data from the open-label switch period of the head-to-head single-blinded ’Early Ample’. EULAR 2020; Abs. THU0160
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