Ortopedia e Reumatologia

Artrite reumatoide, switch tocilizumab da endovena a sottocute non pregiudica efficacia

A distanza di un mese dalla pubblicazione dei dati di una review pubblicata sulla rivista Expert Opinion on Drug Safety (1), che aveva dimostrato come la forma iniettabile più recente dell’anticorpo monoclonale tocilizumab, quella sottocute, fosse sicura ed efficace quanto la prima formulazione approvata, quella per via endovenosa, nel trattamento dell'artrite reumatoide (AR) che non risponde ad altre terapie, i risultati di un nuovo studio giapponese, pubblicato sulla rivista Arthritis Care & Research (2) sembrano dare ulteriore forza alle osservazioni precedenti.

Il nuovo studio, infatti, avrebbe dimostrato che i pazienti affetti da AR in trattamento iniziale con la forma iniettabile endovena del farmaco, sarebbero in grado di mantenere l'efficacia della terapia anche dopo switch terapeutico alla formulazione sottocute.

Entrando nei dettagli del trial, i ricercatori hanno reclutato 322 pazienti affette da AR che non avevano risposto in maniera adeguata al trattamento con metotressato (MTX), un DMARD standard, o a farmaci inibitori del TNF-alfa.
I pazienti reclutati erano in larga parte di sesso femminile, con un'età media di 52 anni e una durata media di malattia di almeno 8 anni. La conta media delle articolazioni tumefatte e dolenti era pari, rispettivamente, a 14 e 18, mentre il punteggio DAS28 (espressione dell'attività di malattia) era pari a 6,2.

In questo trial multicentrico, in doppio cieco, di non-inferiorità (denominato MUSHASHI), le pazienti reclutate erano inizialmente trattate per 6 mesi con 162 mg di tocilizumab sottovcute. Dopo i primi 6 mesi, le pazienti sono state randomizzate al trattamento per altri 6 mesi con 8mg/kg di tocilizumab endovena a cadenza mensile  (con l'aggiunta di una dose sottocutanea placebo a cadenza quindicinale) oppure al proseguimento del trattamento con una dose fissa (162 mg) di tocilizumab sottocute a cadenza quindicinale (con l'aggiunta di un trattamento placebo endovena a cadenza mensile). Dopo che i ricercatori avevano valutato gli effetti dello switch di trattamento a 24 settimane, tutti i pazienti entravano nella fase di estensione “in aperto” dello studio, della durata di 3 mesi, nel corso della quale erano tutti trattati con tocilizumab sottocute.

Le misure di efficacia del trial prevedevano, oltre alla valutazione del punteggio DAS28, la verifica della persistenza degli effetti positivi del trattamento a 6 e a 9 mesi.
I risultati hanno mostrato che i punteggi medi DAS28 erano simili in entrambi i gruppi di trattamento alla fine della fase di estensione in aperto del trial. Nel dettaglio, in quelli che erano andati incontro a switch terapeutico dalla formulazione endovena a quella sottocute, il punteggio DAS-28 è stato pari a 2,5 dopo 6 mesi e si è mantenuto stabile (2,6) nei 3 mesi successivi allo switch. Nei pazienti che non avevano interrotto la terapia con la formulazione sottocute di tocilizumab, il punteggio medio DAS28 è stato pari, invece, a 2,7 a 6 mesi e a 2,6 dopo i 3 mesi della fase di estensione del trial “in aperto”.

Considerando l'indice CDAI (Clinical Disease Activity Index), i punteggi rilevati nei pazienti randimizzati al trattamento endovena erani pari ad 8 prima dello switch e ad 8,7 dopo 3 mesi di trattamento in aperto con tocilizumab sottocute, mentre i punteggi rilevati nei pazienti randomizzati al trattamento sottocute sono stati pari, rispettivamente, a 9,8 e 9,6.
La proporzione di pazienti che ha raggiunto gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 di miglioramento di malattia è stata pari, rispettivamente, all'88,8%, 68,1% e 41,3% a 6 mesi (85%, 66,9% e 36,9% a 9 mesi) nel gruppo sottoposto a switch terapeutico. Tra i pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, invece, gli obiettivi ACR20, ACR50 e ACR70 sono stati raggiunti, rispettivamente, dall'81,6%, 65,8% e 38,6% dei pazienti a 6 mesi e dall'86,1%, 65,8% e 39,9% a 9 mesi.

Quanto alla remissione di malattia (DAS28<2,6), l'endpoint in questione è stato raggiunto nei pazienti sottoposti a switch terapeutico dal 62,5 dei pazienti sia a 6 che a 9 mesi, mentre nei pazienti in trattamento continuato con tocilizumab sottocute, le percentuali di pazienti che hanno soddisfatto l'endpoint a 6 e a 9 mesi sono state pari, rispettivamente, al 50% e al 57%.

Un'analisi post-hoc ha mostrato come il peso corporeo influenzasse la possibilità che il paziente raggiungesse la condizione di remissione clinica di malattia. In particolare, è stato osservato che la condizione di remissione clinica è stata conservata, anche dopo switch terapeutico, nei soggetti aventi un peso
Non solo: nei pazienti con BMI>  25 kg/m2 il tasso di remissione è crollato dal 66,7% al 42,9%. L'attenzione dei ricercatori si è rivolta anche sulle concentrazioni a valle di tocilizumab, osservando come, nei pazienti di peso uguale o superiore a 70 kg, la percentuale di pazienti che manteneva concentrazioni ematiche di farmaco dopo switch dalla formulazione endovena a quella sottocutanea si riducesse dal 90,9% a 6 mesi al 45,9% a 9 mesi.
Nel commentare questi dati, i ricercatori ipotizzano che “...l'efficacia di un regime  a dose fissa di tocilizumab in formulazione sottocutanea potrebbe essere ridotta in pazienti con AR di peso elevato”.

Passando alla safety, la situazione rilevata nella fase di estensione del trial “in aperto” è risultata a simile a quella osservata nella fase in doppio cieco, né sono stati rilevati nuovi segnali di farmacovigilanza. Come atteso, la reazione avversa (AE) maggiormente documentata è stata rappresentata da reazioni locali nei siti di iniezione sottocute, dopo switch dalle iniezioni in formulazione endovena, peraltro di lieve entità e tali da non determinare l'interruzione del trattamento. Solo un paziente in trattamento ha sviluppato autoanticorpi contro tocilizumab dopo switch terapeutico, senza interferire sulla risposta al trattamento.

In conclusione, i risultati di questo studio suffragano le conclusioni della review pubblicata il mese scorso, secondo le quali “...dato che la maggior parte dei pazienti preferisce la somministrazione sottocute rispetto a quella per via endovenosa, è probabile che la formulazione sottocutanea di tocilizumab diventerà un caposaldo, assieme ad altri farmaci biologici, del trattamento dei pzienti con artrite reumatoide che si sono dimostrati refrattari ai DMARD convenzionali” (1).

Nicola Casella

1)    https://www.pharmastar.it/index.html?cat=search&id=17663
2)    Ogata A, et al "Results of switching from intravenous to subcutaneous tocilizumab monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: extension of the MUSASHI study" Arthritis Care Res 2015; DOI: 10.1002/acr.22598.
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