Artrite reumatoide, tocilizumab batte rituximab nei pazienti con livelli ridotti di cellule B nel tessuto sinoviale #ACR2019

Presentato, nel corso del congresso annuale dell'ACR, un nuovo studio che ha documentato la superiore efficacia di tocilizumab (TCZ), antagonista del recettore di IL-6, rispetto a rituximab (RTX), anticorpo anti CD20, nel raggiungere livelli ridotti di attività di malattia nei pazienti con artrite reumatoide (AR) il cui tessuto sinoviale mostra bassi livelli di infiltrazione di cellule B, non responder ai DMARDcs o ai farmaci anti-TNF in prima battuta. Tali risultati sono di particolare rilievo in quanto aprono la strada ad una personalizzazione della terapia più appropriata, nell'ambito del trattamento di questa malattia.

Un nuovo studio presentato al congresso annuale dell’American College of Rheumatology ha documentato la superiore efficacia di tocilizumab (TCZ), antagonista del recettore di IL-6, rispetto a rituximab (RTX), anticorpo anti CD20, nel raggiungere livelli ridotti di attività di malattia nei pazienti con artrite reumatoide (AR) il cui tessuto sinoviale mostra bassi livelli di infiltrazione di cellule B, non responder ai DMARDcs o ai farmaci anti-TNF in prima battuta.

Tali risultati sono di particolare rilievo in quanto aprono la strada ad una personalizzazione della terapia più appropriata, nell’ambito del trattamento di questa malattia.

Per quanto i farmaci biologici abbiamo indubbiamente cambiato le prospettive di successo terapeutico nell’AR, ancora oggi quasi un paziente su due non risponde a questi farmaci. Questo aspetto, unito ai costi elevati di questi farmaci e ai possibili effetti collaterali (es: maggiore predisposizione alle infezioni) ha suffragato la necessità di identificare dei marker predittivi di risposta alla terapia e di stratificare i pazienti in base all’outcome terapeutico.

Gli unmet need del trattamento dell’AR con rituximab
Le cellule B sono cruciali nella patogenesi dell’AR, come dimostrato dall’efficacia documentata di RTX, noto agente depletivo di questa categoria cellulare, approvato per l’impiego in pazienti con AR non responder ai DMARDcs e ai farmaci anti-TNF in prima battuta. Ciò nonostante, solo il 30% dei pazienti sottoposti a questo trattamento raggiunge una risposta ACR50 a 6 mesi dall’inizio della terapia.

In uno studio precedentemente condotto dalla stessa equipe di ricercatori, era stata dimostrato che, in pazienti con AR all’esordio, più del 50% di questi mostrava livelli ridotti (se non del tutto assenti) di infiltrazione di cellule B a livello del tessuto sinoviale.

Nel nuovo studio presentato al congresso, si è voluto verificare la fondatezza dell’ipotesi dell’esistenza di un pathway indipendente alternativo delle cellule B in grado di guidare i processi infiammatori in questo sottogruppo di pazienti, suffragando una maggiore efficacia di altri farmaci biologici in luogo di RTX.

Lo studio
Il trial, di fase 4, in aperto, randomizzato e controllato e della durata di 48 settimane, ha valutato l’effetto della stratificazione dei pazienti con AR in base alla presenza di livelli elevati o ridotti di cellule B a livello sinoviale sulla predizione della risposta a RTX.

A tal scopo, sono stati reclutati pazienti con AR, non responder o intolleranti al trattamento con DMARDcs o farmaci anti-TNF, provenienti da 19 centri specialistici dislocati sul continente europeo.

I ricercatori hanno prelevato campioni di tessuto sinoviale all’inizio del trial, al fine di classificarli in base alla presenza di cellule B (livelli elevati o ridotti) e randomizzato 164 pazienti, secondo uno schema 1:1, al trattamento con RTX o TCZ, al fine di verificare l’ipotesi della superiorità di TCZ su RTX a 16 settimane nella sottopopolazione di pazienti con livelli ridotti di cellule B.

L’endpoint primario dello studio era rappresentato da un miglioramento, uguale o superiore al 50%, dell’indice CDAI (Clinical Disease Activity Index) di attività di malattia. Lo studio prevedeva anche un endpoint co-primario, rappresentato dalla risposta più elevata al trattamento, corrispondente ad un miglioramento uguale o superiore al 50% dell’indice CDAI insieme con un punteggio di questo parametro uguale o inferiore a 10,1.

Tra gli outcome secondari vi era una valutazione della risposta CDAI nella coorte di pazienti con livelli elevati di cellule B, utilizzata per stimare la condizione di non-inferiorità di RTX rispetto a TCZ, insieme alla valutazione di safety fino alla 48esima settimana dall’inizio dello studio.

Ottantuno pazienti su 83, trattati con RTX, e 73 pazienti su 81 trattati con TCZ hanno completato il trattamento previsto a 16 settimane. I pazienti avevano caratteristiche demografiche e cliniche sovrapponibili tra gruppi.

Vantaggio di TCZ su RTX nei pazienti con livelli ridotti di cellule B a livello sinoviale
Dai risultati è emerso che, nella coorte di pazienti con livelli ridotti di cellule B a livello sinoviale, i pazienti trattati con TCZ che rispondevano alla terapia erano, in proporzione, di gran lunga numerosi rispetto a quelli trattati con RTX (outcome primario: 56,1% vs. 44,7%).

Non solo: lo studio ha documentato una proporzione significativamente più ampia di pazienti responder al trattamento con TCZ vs. RTX con riferimento all’endpoint co-primario (46,3% vs. 23,7%) e ad alcuni outcome secondari aggiuntivi, quali la proporzione di pazienti in remissione di malattia (36,6% vs. 15,8%).  Inoltre, il numero di pazienti che ha raggiunto una risposta EULAR “moderata” o “buona” è stato pari all’87,8% e al 65,8%, rispettivamente.

Al contrario, nella coorte di pazienti con livelli elevati di cellule B a livello sinoviale, i ricercatori non sono stati in grado di dimostrare l’esistenza di differenze significative tra gruppi di trattamento per la maggior parte degli endpoint considerati nel trial.

Quanto alla safety,  si è avuto un vantaggio del trattamento con TCZ su RTX, in termini di eventi avversi (AE) e di AE seri.

Riassumendo
In conclusione, TCZ è risultato più efficace di RTX nel raggiungimento di livelli ridotti e di decrementi significativi di attività di malattia in pazienti con AR classificati in base alla presenza di bassi livelli di cellule B nel tessuto sinoviale, non responder ai DMARDcs e ai farmaci anti-TNF.

“Tali risultati – hanno concluso i ricercatori – sono di particolare interesse clinico in quanto indicano che questi pazienti hanno minori probabilità di rispondere a RTX (nonostante si trovino nelle condizioni descritte dall’indicazione regolatoria al trattamento) e che, pertanto, devono essere trattati con farmaci biologici con differente meccanismo d’azione”.

Bibliografia
Humby F et al. A Randomised, Open Labelled Clinical Trial to Investigate Synovial Mechanisms Determining Response – Resistance to Rituximab versus Tocilizumab in Rheumatoid Arthritis Patients Failing TNF Inhibitor Therapy. Presented at: 2019 ACR/ARP Annual Meeting; November 8-13, 2019; Atlanta, GA. Abstract 2824.
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