I risultati di uno studio pubblicato online ahead-of-print sulla rivista Annals of Rheumatic Disease hanno dimostrato l'efficacia del trattamento orale con tofacitinib sia in pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) con risposta inadeguata ad uno o più DMARD biologici (DMARDb), sia in pazienti naive al trattamento con DMARDb, anche se, dal punto di vista numerico, un numero maggiore di pazienti naive ai DMARDb ha risposto al trattamento testato nel corso di questo studio.

Tofacitinib, sviluppato da Pfizer, è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.  Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale.

Mentre negli USA è stato approvato dalla FDA già nel 2012 per la terapia dell'AR, in Europa non è ancora disponibile per alcune riserve dell'ente regolatorio europeo (EMA) in merito alla sicurezza d'impiego.

L'approvazione FDA al farmaco concessa nel 2012 negli USA era stata accordata per l'impiego del farmaco in soggetti adulti con AR di entità moderata severa che non rispondevano del tutto o rispondevano in modo non adeguato o erano intolleranti al metotressato (MTX). I trial clinici che hanno portato all'approvazione  includevano pazienti con AR naive o con risposta inadeguata all terapia con uno o più DMARDb.

Il nuovo studio recentemente pubblicato riporta i dati di efficacia e sicurezza di tofacitinib ai dosaggi di 5 e 10 mg bis/die vs. placebo in popolazioni di pazienti naive ai DMARDb o con risposta inadeguata ai DMARDb provenienti dalla combinazione dei dati disponibili relativi al programma di sviluppo clinico del farmaco (nove trial).
Lo studio, che prevedeva tanto la valutazione degli endpoint di efficacia dei due dosaggi del farmaco che quella dei tassi di incidenza di eventi avversi (AE), ha analizzato i dati relativi a 2.812 pazienti naive ai DMARDb e a 705 pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb.

Nello specifico, 1.071 pazienti naive ai DMARDb sono stati trattati con tofacitinib 5 mg bis die, 1.090 con tofacitinib 10 mg bis die e 651 con placebo.
Considerando invece, i pazienti che non rispondevano in modo adeguato ai DMARDb, 259 pazienti sono stati trattati con tofacitinib al dosaggio minore, 253 al dosaggio maggiore e 193 con placebo.
Le caratteristiche demografiche di base erano generalmente sovrapponibili tra i gruppi sopra menzionati.

Il pooling dei dati provenienti da 9 trial clinici previsti nel programma di sviluppo clinico del farmaco ha documentato, a 3 mesi e nei pazienti naive ai DMARDb, un punteggio CDAI (Clinical Disease Activity Index) Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, l'outcome sopra menzionato è stato raggiunto, invece, dal 14,4% dei pazienti appartenenti al gruppo placebo, dal 29,5% di pazienti trattati con tofacitinib 5 mg bis die e dal 35.9% dei pazienti trattati con il dosaggio maggiore del farmaco.

In analisi che hanno messo a confronto l'efficacia di tofacitinib vs placebo indipendentemente dall'esposizione pregressa a farmaci biologici, gli outcomes sono stati raggiunti dal trattamento attivo in percentuali significative di pazienti trattati.
Infatti, rispetto al placebo, un numero significativamente superiore di pazienti in trattamento con tofacitinib 5 mg ha raggiunto le risposte ACR50 e ACR70. In particolare, tra i pazienti naive ai DMARDb, il 32,7% ha raggiunto la risposta ACR50 e il 12,9% la risposta ACR70. Nei pazienti con risposta inadeguata ai DMARDb, le risposte ACR50 e ACR70 sono state raggiunte dal 24,4% e dal 9,7% di pazienti, rispettivamente.

Trend analoghi sono stati documentati relativamente al punteggio DAS28 e all'indice HAQ relativo alla disabilità in pazienti trattati con tofacitinib 5 mg vs placebo (p<0,05).

Per quanto riguarda la safety, i tassi di incidenza di eventi avversi (AE) sono stati numericamente più elevati nei pazienti sottoposti a trattamento attivo vs placebo, anche se non statisticamente significativi.
Sospensioni del trattamento a causa di AR sono state documentate nel 10,1% dei pazienti trattati con placebo e nel 9,1% e nel 9,6% dei pazienti naive ai DMARDb che erano trattati con tofacitinib ai due dosaggi testati. Quanto ai pazienti con risposta non adeguata ai DMARDb sono stati pari, rispettivamente, al 18,9%, 14,8% e 15%.
AE seri di herpes zoster non sono stati documentati in nessuno dei pazienti appartenenti al gruppo placebo (indipendentemente dall'esposizione o meno a DMARDb). Al contrario, casi di herpes zoster sono stati rilevati in una percentuale dello 0,3% ad entrambi i dosaggi di tofacitinib nel gruppo di pazienti naive ai DMARDb e in ragione dello 0,6% al dosaggio inferiore di tofacitinib nel gruppo di pazienti non responder ai DMARDb.
Non solo: i pazienti in trattamento concomitante con glucocorticoidi mostravano tassi più elevati di AE seri, herpes zoster e infezioni gravi, come riportato in studi precedenti.

In conclusione, i dati disponibili depongono a favore dell'efficacia di tofacitinib nel ridurre segni e sintomi di AR, indipendentemente dall'utilizzo pregresso o successivo di DMARDb. Con poche eccezioni, il trattamento è risultato numericamente più efficace in pazienti naive ai DMARDb vs pazienti con risposta inadeguata ai farmaci biologici.
“Dal momento che – aggiungono gli autori – la safety à risultata sovrapponibile nei vari sottogruppi presi in esame, tal risultati suggeriscono come tofacitinib rappresenti un'opzione di trattamento efficace sia per gli uni che per gli altri”.

NC

Bibliografia
Charles-Schoeman C, et al "Efficacy and safety of tofacitinib following inadequate response to conventional synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs" Ann Rheum Dis 2015.
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