L’efficacia di tofacitinib, un inibitore sperimentale delle JAK, è risultata numericamente simile a quella del biologico adalimumab nella cura dei pazienti con artrite reumatoide (AR). In uno studio appena divulgato, il 51,5% dei pazienti che avevano ricevuto la dose più bassa di tofacitinib (5 mg.) e il 52,6% di quelli trattati con la dose più elevata del farmaco (10 mg.) hanno mostrato una riduzione del 20% dei segni e dei sintomi della patologia a 6 mesi (ACR20), rispetto al 47,2% e al 28,3% dei pazienti trattati, rispettivamente, con adalimumab e il placebo.

Sono questi i risultati dello studio ORAL Standard, i cui dati top line erano già stati anticipati lo scorso mese di aprile e adesso sono stati pubblicati in forma più estesa sul sito dell’American College of Rheumatology. I dati completi dello studio ORAL Standard verranno presentati durante il congresso annuale che si terrà a novembre a Chicago. Durante questo congresso verranno presentati anche i dati di altri due studi di fase III (Oral step e Oral scan) condotti con tofacitinib.

Lo studio ORAL standard ha arruolato 717 pazienti con AR da moderata a severa che non avevano risposto in maniera adeguata al metotrexato (MTX). I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere una di due dosi di tofacitinib (5 o 10 mg BID), adalimumab (40 mg) per via sottocutanea a settimane alterne, o placebo, in aggiunta a MTX.  Lo studio aveva una durata di 12 mesi.

Anche se il trial non era stato disegnato per valutare la superiorità di tofacitinib, rispetto ad adalimumab, dai risultati è emerso che l’inibitore delle JAK, tofacitinib ha un efficacia almeno sovrapponibile a quella di adalimumab.

Negli studi clinici di fase III sono stati valutati con tofacitinib un totale di 3.030 pazienti e 3.227 sono i pazienti studiati nelle estensioni a lungo termine, che
corrispondono a circa 2000 e 3000 pazienti/anno di terapia con questo farmaco.
Un’analisi combinata dei dati di safety provenienti dagli studi condotti con tofacitinib evidenzia come l’incidenza di mortalità per tutte le cause negli studi di fase III sia stata pari a 0,572 per 100 pazienti/anno 812 decessi su 2.098 pazienti/anno di terapia), mentre nelle estensioni a lungo termine sia risultata di 0,641 per 100 pazienti/anni (20 decessi su 3.118 pazienti/anno). Questi dati, si legge nel comunicato dell’azienda, sono in linea con quelli riportati negli studi clinici condotti con farmaci biologici in pazienti con AR (0-7,41 per 100 pazienti/anno).

I pazienti trattati con tofacitinib avevano un rischio superiore di presentare infezioni gravi, rispetto ad adalimumab e al placebo. In particolare si sono verificati 0,029 infezioni per paziente/anno con tofacitinib, rispetto a 0,015 e 0,017 infezioni  rispettivamente con il placebo o con adalimumab. Alcuni pazienti in terapia cpn tofacitinib hanno anche registrato un aumento dei livelli di colesterolo.

A differenza delle attuali terapie per l'AR, dirette a target extracellulari come le citochine coinvolte nell'infiammazione, tofacitinib ha un nuovo meccanismo d'azione rivolto ai segnali intracellulari coinvolti nel complesso network delle citochine infiammatorie.


Il farmaco è un inibitore delle Janus chinasi (JAK), una famiglia di tirosin chinasi  che trasducono segnali mediati da citochine attraverso la via metabolica JAK-STAT.  Il compito finale delle JAK è quello di fosforilare i fattori di trascrizione STAT che dal citosol migrano nel nucleo cellulare. Lì, una volta interagito con sequenze specifiche di DNA, danno il via all'espressione di batterie di geni specifici, che a loro volta daranno origine a delle risposte biologiche in funzione dal contesto cellulare o tissutale.
Esempi di ormoni che attivano le JAK attraverso i recettori delle Jak chinasi sono l'angiotensina II, la bradichinina, le endorfine e la colecistochinina.

Tofacitinib si somministra per via orale e non per endovena o sottocute come le attuali terapie biologiche per la cura dell'AR. Da qui il forte interesse della comunità scientifica e dei pazienti. Entro la fine dell’anno, Pfizer intende depositare all’Ema e all’Fda la richiesta di registrazione per questo farmaco nei dosaggi da 5 e 10 mg.