Artrite reumatoide, upadacitinib migliora numerosi outcome riferiti dai pazienti #EULAR2018

Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1 attualmente oggetto di valutazione clinica nell'artrite reumatoide (AR) nel programma di studi clinici di fase III SELECT, ha migliorato in modo significativo la maggior parte delle misure di PRO (outcome riferiti dai pazienti) pre-specificate nei trial SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND and SELECT-MONOTHERAPY.
Lo comunica Abbvie, azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco, a distanza di alcuni mesi dalla pubblicazione dei dati di efficacia dei 3 studi in questione.

Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1 attualmente oggetto di valutazione clinica nell'artrite reumatoide (AR) nel programma di studi clinici di fase III SELECT, ha migliorato in modo significativo la maggior parte delle misure di PRO (outcome riferiti dai pazienti) pre-specificate nei trial SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND and SELECT-MONOTHERAPY.
Lo comunica Abbvie, azienda responsabile dello sviluppo clinico del farmaco, a distanza di alcuni mesi dalla pubblicazione dei dati di efficacia dei 3 studi in questione.

Perchè scegliere i PRO come target di efficacia?
I pazienti con AR sperimentano restrizioni progressive e significative nello svolgimento delle normali attività quotidiane, riportando frequentemente al proprio medico la presenza di dolore, rigidità articolare e limitazione dell'attività fisica.

Questi esempi di sintomalogia riferita dai pazienti compaiono precocemente, considerando il decorso della malattia, e, se presenti, possono impattare in modo importante sulla loro qualità di vita.

Sia ACR che EULAR hanno individuato nei PRO dei fattori importanti  da considerare nella determinazione dell'attività di malattia dei pazienti, raccomandandone la valutazione nella pratica clinica quotidiana quando si considera la risposta alla terapia. Da ultimo, anche gli enti regolatori preposti hanno raccomandato l'impiego dei PRO come misure aggiuntive della efficacia di un trattamento nei clinical trial sull'AR.

Alcune informazioni su upadacitinib e sui trial SELECT-NEXT, SELECT-BEYOND e SELECT-MONOTHERAPY.
Upadacitinib, un inibitore selettivo selettivo JAK1, ha un ruolo documentato nella patofisiologia dell'AR di altri disturbi infiammatori mediati dal sistema immunitario. La sua efficacia terapeutica è stata studiata nell'AR nel programma SELECT e in molteplici patologie immunitarie mediate come l'artrite psoriasica, la malattia di Crohn, la colite ulcerosa, la spondilite anchilosante e la dermatite atopica.

Il programma SELECT di fase 3 in pazienti con AR ha valutato più di 4.000 pazienti con malattia da moderata a grave in 6 studi, tra cui valutazioni di efficacia, sicurezza e tollerabilità. Le misure chiave valutate includono le risposte dell'American College of Reumatology Criteria (ACR), l'attività della malattia e l'inibizione della progressione radiografica.

SELECT-NEXT è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, he ha valutato l'efficacia e la sicurezza di 2 dosi giornaliere (15 e 30 mg) di upadacitinib in pazienti adulti con AR moderata-severa in dose stabilizzata con DMARDcs e con risposta inadeguata ad altro DMARDcs. Gli endpoint primari includevano la percentuale di soggetti che avevano ottenuto una risposta ACR20 e LDA dopo 12 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includono la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 e ACR70 e la remissione clinica alla settimana 12.
I risultati dello studio SELECT-NEXT hanno mostrato che dopo 12 settimane di trattamento, le dosi giornaliere di upadacitinib, 15 mg e 30 mg, hanno soddisfatto in misura superiore gli endpoint primari di ACR20 e LDA. Anche tutti gli endpoint secondari classificati sono stati raggiunti anche con entrambe le dosi in proporzioni percentuali di pazienti maggiori.

SELECT-BEYOND è un trial multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha valutato la sicurezza e l'efficacia di 2 dosi giornaliere pari 15 mg e 30 mg di upadacitinib in pazienti adulti con artrite da moderata a grave. I pazienti che hanno partecipato allo studio erano in trattamento con una dose stabile di DMARD sintetici convenzionali (csDMARDs) e avevano avuto una inadeguata risposta o erano intolleranti ai bDMARDs.
Gli endpoint primari includevano la percentuale di soggetti che avevano ottenuto una risposta ACR20 e LDA dopo 12 settimane di trattamento. Gli endpoint secondari includono la percentuale di pazienti che avevano raggiunto la risposta ACR50 e ACR70 alla settimana 12.

I risultati dello studio SELECT-BEYOND hanno mostrato che dopo 12 settimane di trattamento, le dosi giornaliere di upadacitinib, 15 mg e 30 mg, hanno soddisfatto in misura superiore gli endpoint primari di ACR20 e LDA. Anche tutti gli endpoint secondari classificati sono stati raggiunti anche con entrambe le dosi in proporzioni percentuali di pazienti maggiori. Risultati positivi sono stati mostrati in una popolazione difficile da trattare in cui più di metà era stata precedentemente trattata con 2 o più biologici.

SELECT-MONOTHERAPY ha coinvolto pazienti con AR di grado moderato-severo e risposta inadeguata ad una dose stabilizzata di MTX. I pazienti reclutati nel trial sono stati randomizzati a switch terapeutico da MTX ad uno dei due dosaggi testati di upadacitinib (ABT-494) oppure alla continuazione del trattamento pregresso con il DMARDs.  Oltre agli endpoint primari della risposta ACR20 e della ridotta attività di malattia), tra gli endpoint secondari previsti dal protocollo del trial vi era la valutazione dei pazienti con raggiungimento delle risposte ACR50/70 e di quelli che raggiungeveno la remissione clinica a 14 settimane. Anche in questo caso le dosi giornaliere di upadacitinib, 15 mg e 30 mg, hanno soddisfatto in misura maggiore sia gli endpoint primari di ACR20 e LDA che gli endpoint secondari considerati.

Effetti upadacitinib su alcuni outcome riferiti dai pazienti (PROs)
Funzione fisica
1) Nello studio SELECT-NEXT, il miglioramento della funzione fisica, misurato sulla base dell'indice di disabilità HAQ-DI, si è manifestata già nel corso della prima settimana dal trattamento iniziale con upadacitinib ad entrambe le dosi testate (15 e 30 mg). A 12 settimane,  rispettivamente il 72% e il 68% dei pazienti in trattamento con upadacitinib 15/30 mg ha sperimentato un miglioramento del punteggio HAQ-DI rispetto al 49% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,05)

2) Nello studio SELECT-BEYOND, il miglioramento della funzione fisica (HAQ-DI) è stato osservato a due settimane dall'inizio dello studio con upadacitinib ad entrambe le dosi testate. A 12 settimane, rispettivamente il 63% e il 55% dei pazienti in trattamento con upadacitinib 15/30 mg ha sperimentato un miglioramento del punteggio HAQ-DI rispetto al 37% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,05).

Dolore articolare
1) Nello studio SELECT-NEXT, i pazienti hanno sperimentano una riduzione del dolore percepito, misurato su scala VAS, nel corso della prima settimana dall'inizio del trattamento con upadacitinib, indipendentemente dalla dose utilizzata. A 12 settimane, il 73% dei pazienti trattati con ciascuna delle due dosi di upadacitinib ha sperimentato una riduzione del dolore percepito rispetto al 44% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,05).

2) Nello studio SELECT-BEYOND, i pazienti hanno sperimentato una riduzione del dolore percepito già a 2 settimane dall'inizio del trattamento con upadacitinib, indipendentemente dalla dose utilizzata. A 12 settimane, il 74% e il 64% dei pazienti trattati con upadacitinib, rispettivamente, al dosaggio di 15 e 30 mg, ha sperimentato una riduzione del dolore percepito rispetto al 46% dei pazienti trattati con placebo (p<0,05).

Rigidità mattutina
1) Nello studio SELECT-NEXT, i pazienti trattati con upadacitinib hanno sperimentato una riduzione della severità della condizione di rigidità mattutina nel corso della prima settimana dall'inizio del trattamento, indipendentemente dalla dose utilizzata di farmaco. A 12 settimane, il 76% di quelli trattati con upadacitinib 15 mg e l'80% di quelli trattati al dosaggio maggiore ha riferito la riduzione della condizione di rigidità mattutina rispetto al 60% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,05). Non solo: i pazienti trattati con upadacitinib, indipendentemente dal dosaggio, hanno sperimentato una riduzione media di 85 minuti della durata della condizione di rigidità mattutina rispetto a 34 minuti con placebo (p<0,05) a 12 settimane.

2) Nello studio SELECT-BEYOND, la riduzione della severità della condizione di rigidità mattutina, osservata a seguito dell'impiego di upadacitinib, indipendentemente dal dosaggio impiegato, è stata raggiunta entro una settimana dall'inizio del trattamento. A 12 settimane, l'80% dei pazienti trattati con upadacitinib 15 mg e il 72% di quelli trattati con il farmaco al dosaggio maggiore ha sperimentato una riduzione della severità della condizione di rigidità mattutina rispetto al 56% dei pazienti del gruppo placebo (p<0,05). Inoltre, i pazienti hanno sperimentato a 12 settimane una riduzione media, rispettivamente, di 81 e 80 minuti della durata di questo evento avverso rispetto a 15 minuti nel gruppo placebo (p<0,05).

Dati su PROs provenienti dallo studio SELECT-MONOTHERAPY
Il trattamento monoterapico con upadacitinib è risultato associato ad miglioramento della funzione fisica (punteggio HAQ-DI) e della qualità di vita legata allo stato di salute (punteggio questionario SF-36) come pure a riduzione della durata della condizione di rigidità mattutina rispetto ai pazienti in terapia con MTX. Inoltre, i pazienti trattati con upadacitinib hanno sperimentato un miglioramento clinicamente significativo, già a 2 settimane dall'inizio della terapia, della funzione fisica, del dolore percepito e della rigidità mattutina rispetto a quanto osservato a 8 settimane per la funzione fisica e a 4 settimane per il dolore e la rigidità mattutina nei pazienti in terapia con MTX.

Riassumendo
I risultati provenienti da alcuni trial clinici registrativi di Fase 3 sull'impiego di upadacitinib nell'AR hanno mostrato come l'inibitore sperimentale di Jak 1 sia in grado di migliorare la funzione fisica, il dolore articolare e la rigidità mattutina in diverse popolazioni di pazienti con AR.

Deterioramento e alterazione della funzione fisica, associati con l'AR, possono influenzare in modo drammatico la qualità di vita dei pazienti. I pazienti inclusi in SELECT-NEXT e SELECT-BEYOND si caratterizzano per una patologia, l'AR, di difficile gestione in quanto resistente a terapie pregresse. E' pertanto molto incoraggiante osservare come i miglioramenti di efficacia clinica riportati da questi studio si riflettano anche su alcune misure di outcome riferite dai pazienti.

Quanto allo studio SELECT-MONOTHERAPY, inoltre, i dati disponibili dimostrano, pertanto, che upadacitinib può essere utilizzato sia da solo che in combinazione con MTX, dal momento che i miglioramenti relativi ai PRO osservati sono risultati più tempestivi e superiori rispetto ai miglioramenti documentati con la monoterapia con MTX.

Nicola Casella

Bibliografia
1. Strand, V et al. Upadacitinib Improves Patient-Reported Outcomes In Patients With Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response To Conventional Synthetic Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs: Results From SELECT-NEXT. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.
2. Strand, V et al. Upadacitinib In Patients With Active Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response Or Intolerance To Biological DMARDs: A Phase 3 Randomized, Placebo-Controlled, Doubleblind Study Of A Selective JAK1 Inhibitor. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.
3. Smolen, J et al. Upadacitinib As Monotherapy: A Phase 3 Randomized Controlled Double-Blind Study In Patients With Active Rheumatoid Arthritis And Inadequate Response To Methotrexate. Annual European Congress of Rheumatology (EULAR 2018). June 2018.