Questo febbraio la European League Against Rheumatism ci offre un nuovo aggiornamento sull’efficacia dei biologici e la sicurezza di tutti i trattamenti oggi disponibili per la cura dell’Artrite Reumatoide.

Due le revisioni sistematiche della letteratura pubblicate dalla task force dell’EULAR su Annals of Rhaumatic Diseases (1, 2).
La prima, relativa all’efficacia, ha interrogato i database Medline, Embase e Cochrane, estraendo tutti gli studi clinici randomizzati di fase III pubblicati dal gennaio 2009 al febbraio 2013 su DMARD biologici (infliximab, etanercept, adalimumab, certolizumab pegol, golimumab, anakinra, abatacept, rituximab, tocilizumab) e biosimilari. La meta analisi ha incluso anche gli abstract dei congressi ACR 2011-2012 e EULAR 2011-2013, per un totale di 51 paper e 57 abstract (1).

La seconda revisione ha invece incluso 59 studi osservazionali e registri sugli stessi DMARD biologici, aggiungendo anche i dati di sicurezza relativi a vari DMARD sintetici (methotrexate, leflunomide, idrossiclorochina, sulfasalazina, sali d’oro, azatioprina, clorambucile, clorochina, ciclosporina, ciclofosfamide, micofenolato, minociclina, penicillamina, tacrolimus o tofacitinib) e corticosteroidi (2).

I trial clinici randomizzati e controllati hanno confermato l’efficacia dei biologici associati ai DMARD convenzionali, rispetto ai DMARD da soli.
Sono state inoltre riscontrate alcune nuove evidenze per l’utilizzo dei biologici in monoterapia. Nonostante ciò, la terapia di combinazione con methotrexate è risultata più efficace rispetto alla monoterapia per tutte le classi di biologici.

Sempre per quanto riguarda l’efficacia, “l’uso di strategie treat-to-target ha mostrato risposte cliniche e radiografiche superiori”, precisano la Dottoressa Jackie Nam ed i suoi colleghi dell’Università di Leeds (UK), autori della revisione sistematica.
A conferma di quanto già sostenuto nelle più recenti raccomandazioni EULAR, segni e sintomi della malattia miglioravano più precocemente quando venivano adottate, sin dall’inizio, strategie di trattamento più intensive. Gli outcome erano comunque simili, una volta introdotto il biologico, nei pazienti con risposta insufficiente al methotrexate.

In generale, la progressione radiologica era più lenta con l’utilizzo di biologici, soprattutto grazie agli effetti del trattamento iniziale. Sebbene alcuni pazienti fossero in grado di raggiungere la remissione sospendendo il trattamento - fosse esso un DMARD biologico o sintetico, il mantenimento della risposta clinica era più marcato quando il biologico veniva proseguito; la dose poteva comunque essere ridotta garantendo il mantenimento della remissione.

Questa revisione sistematica non ha però potuto fornire dati relativi allo switch fra biologici, a causa dell’assenza di studi randomizzati e controllati idonei.

Per quanto riguarda la sicurezza, i pazienti trattati con anti-TNF mostravano un più alto rischio di infezioni serie rispetto ai pazienti sottoposti a DMARD sintetici (adjusted hazard ratio (aHR) 1,1–1,8). Inoltre i ricercatori hanno evidenziato un più alto rischio di tubercolosi e, sebbene i risultati siano poco robusti, un aumentato rischio di sviluppare infezioni da herpes zoster.

Non è stato invece trovato un aumentato rischio di neoplasie, in particolare di linfoma o cancro cutaneo di tipo non-melanoma. Il rischio di melanoma invece è risultato lievemente aumentato (aHR 1,5), ma i risultati a supporto di questa evidenza provengono da un solo studio e devono quindi essere confermati.
Nessuna nuova segnalazione di evento avverso non noto è stata invece rilevata, attraverso l’analisi dei 12 studi inclusi nella revisione sistematica, riguardo la sicurezza dei DMARD sintetici convenzionali.

Per garantire la massima affidabilità dei risultati di safety, minimizzando i possibili bias provenienti dagli studi osservazionali e dai registri, gli autori hanno deciso di includere soltanto studi in cui il farmaco da testare era confrontato con un altro la cui sicurezza fosse già nota (comparatore).
Le conclusioni a cui giungono i ricercatori “non sono ‘nuove’ ed erano in qualche modo attese, ma la fonte dei dati è diversa, ovvero studi osservazionali/registri, ed inoltre aggiornamenti puntuali che riassumano l’evidenza [clinica relativa alla sicurezza] sono necessari”, spiega la Dottoressa Sofia Ramiro dell’Università di Amsterdam, primo autore del paper.

In generale, a causa dell’eterogeneità dei disegni di studio (ad esempio, differenti criteri di eligibilità, durata dell’esposizione, farmaci comparatori, outcome, metodi di valutazione e/o validazione), gli autori non hanno potuto condurre una meta-analisi dei dati e, di conseguenza, hanno potuto presentare soltanto un riassunto dei risultati più pertinenti emersi da ciascun studio.

La dottoressa spiega poi il motivo della scelta di basare la revisione su studi osservazionali e registri. “In alcuni casi i dati provenienti di registri possono fornire una conferma o confutare i dati provenienti dagli RCT. Un buon esempio è la revisione sistematica della letteratura sui dati del trial clinici di Bongartz et al pubblicato nel 2006, che concludeva che gli anti-TNF erano associati ad un più alto rischio di neoplasie. Molti studi provenienti dai registri, basati su analisi ben condotte, hanno adesso confermato che i pazienti trattati con anti-TNF non hanno un rischio aumentato di contrarre il cancro”, afferma la dottoressa Ramiro.

Fra i vari vantaggi, i registri hanno inoltre quello di “includere un gruppo non selezionato di pazienti trattati nella routine clinica, in follow up per un lungo periodo di tempo. Questo fa sì che le informazioni sulla safety siano più utili quando applicate alla pratica clinica”, aggiunge infine l’autrice.
Purtroppo la revisione sistematica non è stata in grado di riportare dati di sicurezza sui corticosteroidi. “I reumatologi sono convinti dell’efficacia dei GC [glucocorticoidi], attribuendo loro un posto di rilievo nell’algoritmo terapeutico dell’AR, ma temendo ancora il loro profilo di sicurezza”, afferma la dottoressa Ramiro. Si potrebbe ovviare quindi a questo problema - aggiunge – facendo ricorso ai registri.

In conclusione, le due revisioni sistematiche della letteratura confermano l’efficacia e la sicurezza dei DMARD biologici, associati o meno ai DMARD sintetici impiegati nel trattamento dell’Artrite Reumatoide, con particolare riferimento all’attuazione di strategie treat-to-target che, conducendo ad una remissione precoce, permettono poi una riduzione della dose - se non addirittura la sospensione della terapia – con conseguente riduzione del rischio di potenziali eventi avversi.

Francesca Sernissi
Riferimenti
1.    Nam JL, Ramiro S, Gaujoux-Viala C, et al. Ann Rheum Dis 2014;73: 516–528.
2.    Ramiro S, Gaujoux-Viala C, Nam JL, et al. Ann Rheum Dis 2014;73: 529–535.