Artrite virale da chikungunya, MTX sembra essere efficace

MTX, farmaco storico nonché farmaco àncora nel trattamento delle artriti, potrebbe essere efficace anche nel trattamento dell'artrite cronica persistente dopo infezione dal virus chikungunya. Sono queste le conclusioni di una review sistematica di letteratura sull'argomento, di recente pubblicazione su Arthritis Care and Research, che si spera troveranno conferme in futuri studi clinici randomizzati, disegnati ad hoc per il trattamento di questa artrite virale.

MTX, farmaco storico nonché farmaco àncora nel trattamento delle artriti, potrebbe essere efficace anche nel trattamento dell'artrite cronica persistente dopo infezione dal virus chikungunya, un virus trasmesso dalle zanzare che ha cominciato a salire agli onore della cronaca nelle Americhe (soprattutto quella del sud) a partire dal 2013, infettando quasi tre milioni di persone, stando ad alcune stime aggiornate al 2016.

Sono queste le conclusioni di una review sistematica di letteratura sull'argomento, di recente pubblicazione su Arthritis Care and Research, che si spera troveranno conferme in futuri studi clinici randomizzati, disegnati ad hoc per il trattamento di questa artrite virale.

Qualche informazione sul virus
Il virus Chikungunya (CHIKV) è un piccolo virus ad RNA responsabile dell'insorgenza di una sindrome febbrile acuta, causa di molte complicanze (CHIKF).

La malattia iniziale è seguita, in molti pazienti, da un'artrite infiammatoria cronica che qualche volta “mima” l'artrite reumatoide (AR).

E' trasmessa da alcune zanzare del genere Aedes (Aedes aegypti and Aedes albopictus), ampiamente presenti e distribuite in regione tropicali, subtropicali e temperate, che sono alla base di alcuni recenti epidemie (l'ultima balzata agli onori della cronaca è quella che si è avuta prima delle Olimpiadi del Brasile del 2016).

CHIKV è stato isolato per la prima volta in Tanzania nel lontano 1953. Nei 50 anni successivi al primo isolamento del virus, la malattia causata dall'infezione è rimasta ampiamente confinata in Africa. A partire dal 2005, però, la CHIKF è divenuta una malattia globale, associata a epidemie su larga scala, la prima in Kenia e poi in altri paesi africani: in America è comparsa per la prima volta nel 2013.

CHIKF è caratterizzata da una fase acuta, seguita, in molti pazienti, da artrite subacuta o cronica. La malattia colpisce la quali totalità dei pazienti esposti all'infezione da 2 a 5 giorni dalla puntura di zanzara.

Tra le manifestazioni iniziali di malattia abbiamo febbre elevata, poliartralgia, cefalea e presenza di rash. Questa fase acuta dura, normalmente, una decina di giorni.

La poliartralgia è documentata in quasi tutti i pazienti infettati e, insieme con la febbre, rappresenta il sintomo più caratteristico di malattia all'esordio.

Di solito, l'artralgia è simmetrica ed interessa prevalentemente le caviglie, i polsi, le falangi, i gomiti, le gambe e le ginocchia.

Dopo la fase acuta, una percentuale variabile di pazienti sviluppa sintomatologia cronicizzante a carico del sistema muscolo-scheletrico, spesso duratura (mesi). I pazienti sperimentano artralgia, artrite ed edema alle mani, ai polsi, alle caviglie e alle ginocchia.

La patogenesi non è ancora completamente nota
Per quanto la ricerca non abbia ancora completamente sviscerato i meccanismi alla base della patogenesi, gli studi attualmente disponibili suggeriscono l'esistenza di differenze patogenetiche tra malattia acuta e cronica.

Nella fase acuta di CHIKF, la malattia è classicamente una condizione da infezione acuta virale, e le caratteristiche cliniche di questa condizione sono il risultato della risposta dell'ospite alla viremia e dell'infezione tissutale, includendo una risposta intensa all'interferone.

Nell'artrite cronica sostenuta dall'infezione del virus, invece, la mancata regolazione delle citochine pro-infiammatorie, presenta similitudini con l'AR, pur in assenza di sieropositività agli ACPA ed a RF nella quasi totalità dei pazienti.

Considerazioni alla base della scelta di MTX nel trattamento dell'artrite virale
Con l'aumento del numero di casi di CHIKF nel corso dell'ultimo decennio e in ragione dell'aumento delle artriti virali cronicizzanti associate all'infezione, con il loro corollario di eventi avversi – danno articolare, erosione ossea e peggioramento della qualità della vita, l'attenzione della ricerca si è focalizzata sull'impiego dei DMARDs, e in particolare di MTX, nel trattamento di queste artriti virali.

Come è noto, MTX esercita un effetto anti-infiammatorio mediante inibizione di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-alfa). Inoltre, l'utilizzo del farmaco aumenta i livelli di citochine anti-infiammatorie (IL-4 e IL-10) e agisce sulla chemiotassi dei neutrofili e la proliferazione dei fibroblasti sinoviali e dei linfociti.

Sulla base di questi presupposti, è stata condotta una ricerca sistematica della letteratura degli studi sull'impiego di MTX, da solo o in combinazione con altri farmaci, nel trattamento di questa artrite virale, effettuata sui principali database bibliografici biomedici.

I risultati della review sull'impiego di MTX in pazienti affetti da artrite virale sostenuta da infezione da virus chikungunya
Costituiva criterio di inclusione nello studio la natura del lavoro identificato (studio retrospettivo, prospettico o trial clinico randomizzato), senza restrizione di sesso, etnia o età dei pazienti.

La ricerca della letteratura ha portato all'identificazione di 131 studi. Di questi, solo 6 rispondevano ai criteri di inclusione (un trial clinico randomizzato, 4 studi retrospettivi e uno studio prospettico). L'evidenza non è stata qualitativamente eccelsa in quanto ciascuno degli studi selezionati si caratterizzava per l'utilizzo di diverse strategie di trattamento, diversi disegno di implementazione e diverse misure di outcome. Ciò non ha reso possibile l'effettuazione di una metanalisi dei dati.

Scorrendo i risultati degli studi inclusi nella review, in un'analisi retrospettiva dei dati sull'impiego di MTX in 128 pazienti, erano state documentate quattro tipologie di artrite: 1) artrite da riattivazione di dolore cronico muscolo-scheletrico; 2) artrite da fibromialgia; 3) artrite da spondiloartropatia e 4) malattia articolare cronica simmetrica. Tra i pazienti con artrite infiammatoria trattata con MTX, è stato documentata una riduzione del punteggio DAS28 dal valore iniziale di 4,8 a 3,3 a 5 mesi dall'inizio del trattamento.

In una seconda analisi retrospettiva inclusa nella review, condotta su una casistica di 94 pazienti con assenza di malattia artritica pregressa ma con reumatismo infiammatorio persistente dopo infezione virale da chikungunya, 72 dei quali trattati con MTX al dosaggio medio di 15 mg/settimana, è stato documentato un beneficio con il DMARDs dopo un tempo mediano di pari a 21 mesi dall'inizio del trattamento.

Nell'unico trial clinico randomizzato incluso nella review, infine, è stato dimostrato che MTX, in combinazione con idroclorochina e sulfasalazina, è risultato superiore al trattamento monoterapico con idroclorochina in termini di punteggio DAS28 (DAS28ESR= 3,39+/-0,87 vs 4,74+/-0,65, p <0,0001) e di punteggio HAQ (HAQ=1,14+/- 0,31 vs 1,88+/- 0,47, p <0,0001).

Riassumendo
Pur in assenza di un'evidenza qualitativamente elevata (l'eterogeneità degli studi e degli outcome non ha consentito di effettuare una metanalisi dei dati), i risultati della review suffragano il convincimento degli autori sulla necessità di condurre nuovi studi, di disegno (trial randomizzato) e numerosità del campione appropriati, per la valutazione dell'efficacia del trattamento dell'artrite virale cronica sostenuta da infezione del virus chikungunya (da effettuare, preferibilmente, nelle aree geografiche attualmente endemiche per questo virus).

Nicola Casella

Bibliografia

1) Amaral J, et al "Treatment of chronic chikungunya arthritis with methotrexate: a systematic review" Arthritis Care Res 2018; DOI:10.1002/acr.23519.
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    http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/acr.23519/abstract

2) Blettery M et al. Brief Report: Management of Chronic Post-Chikungunya Rheumatic Disease: The Martinican Experience. Arthritis Rheumatol. 2016 Nov;68(11):2817-2824.

3) Javelle E et al. Specific management of post-chikungunya rheumatic disorders: a retrospective study of 159 cases in Reunion Island from 2006-2012. PLoS Negl Trop Dis. 2015 Mar 11;9(3):e0003603.

4) Ravindran V et al. (2016) Efficacy of combination DMARD therapy vs. hydroxychloroquine monotherapy in chronic persistent chikungunya arthritis: a 24week randomized controlled open label study. Clinical Rheumatol. doi: 10.1007/s10067-016-3429-0