Artroplastica, somministrazione peri-operatoria infliximab e rischio infezioni, qual è il timing ottimale?

Nell'imminenza di un intervento di artroplastica d'anca o di ginocchio, la somministrazione perioperatoria di un farmaco anti-TNF (infliximab) entro un mese dall'intervento non è associata ad un maggior rischio di infezioni serie di breve-lungo termine, rispetto a quanto osservato con un impiego più precoce del farmaco. Questi i risultati principali di uno studio pubblicato su Arthritis Care & Research che suffragano l'impiego, in sicurezza, dei farmaci anti-TNF, entro un mese dall'intervento di chirurgia articolare.

Nell'imminenza di un intervento di artroplastica d'anca o di ginocchio, la somministrazione perioperatoria di un farmaco anti-TNF (infliximab) entro un mese dall'intervento non è associata ad un maggior rischio di infezioni serie di breve-lungo termine, rispetto a quanto osservato con un impiego più precoce del farmaco.

Questi i risultati principali di uno studio pubblicato su Arthritis Care & Research (1) che suffragano l'impiego, in sicurezza, dei farmaci anti-TNF, entro un mese dall'intervento di chirurgia articolare.

Razionale dello studio
Come è noto, i DMARDb, con particolare riferimento agli inibitori di TNF-alfa, sono utilizzati sempre più frequentemente, e con successo, nei pazienti affetti da artrite reumatoide (AR) e da malattie autoimmuni.

I clinici, tuttavia, si trovano di fronte alla problematica relativa alla gestione del trattamento con questi farmaci in pazienti sottoposti a chirurgia, essendo nota l'associazione esistente tra l'impiego di farmaci anti-TNF e il rischio di infezioni serie, che potrebbe tradursi in un incremento dell'incidenza di infezioni post-operatorie.

Sono pochi, a tutt'oggi, gli studi che hanno messo a confronto, in quest'ottica di safety, un approccio basato sulla continuazione del trattamento vs. l'interruzione della terapia con farmaci anti-TNF.

La LG vigenti, proprio in ragione della limitata disponibilità di dati al riguardo, raccomandano di non interrompere la terapia fino alla chirurgia. Alcune suggeriscono che il timing di somministrazione di questi farmaci sia individualizzati in base all'emivita delle singole molecole, al tipo di chirurgia o alle caratteristiche dei pazienti (2,3), mentre altre raccomandano la prosecuzione della terapia per 3-5 emivite (4-7 settimane per infliximab) (4).

Del resto, anche l'interruzione della terapia con i farmaci anti-TNF non è esente da rischi, dal momento che le recidive di malattia possono compromettere la riabilitazione post-operatoria, influenzare negativamente gli outcome funzionali o portare ad un'eccessiva esposizione ai glucocorticoidi che potrebbe innalzare il rischio di infezioni (5).

Di qui il nuovo studio, che si è proposto di analizzare l'associazione esistente tra il timing d'impiego di un farmaco anti-TNF (infliximab) e il rischio di infezioni serie dopo intervento di artroplastica d'anca o di ginocchio.

Disegno dello studio e risultati principali
Per ovviare alla ridotta disponibilità di dati, i ricercatori hanno passato al setaccio quelli relativi alle prestazioni erogate dal programma di assistenza sanitaria USA Medicare del periodo 2006-2013, identificando 4.288 interventi di artroplastica d'anca o di ginocchio occorsi in 3.867 pazienti trattati con infliximab per AR, psoriasi, artrite psoriasica, spondilite anchilosante o malattia infiammatoria intestinale.

I pazienti avevano un'età media di 70 anni, era in prevalenza di etnia Caucasica e di sesso femminile, affetti da AR. In 3 casi su 4, il sito di intervento di artroplastica era costituito dal ginocchio.

Più del 60% dei pazienti era stato trattato con un DMARDcs nei 3 mesi precedenti l'intervento chirurgico e il 5% di questi era in trattamento con GC a dosaggi giornalieri >10 mg.
A 30 giorni dall'intervento di artroplastica, sono stati documentati episodi di infezione nosocomiale in 270 casi su 4.288 interventi eseguiti (pari al 6,3%). Questi erano rappresentati da batteriemia/setticemia, infezioni cutanee e dei tessuti molli e polmoniti.

Dall'analisi corretta in base a “propensity score”, ovvero dei punteggi utili ai fini della correzione dell'analisi dell'effetto casuale di un trattamento quando si è in presenza di dati non generati da studi clinici ma raccolti attraverso studi osservazionali o database amministrativi, è emerso che la somministrazione del trattamento con infliximab a meno di 4 settimane dall'intervento di artroplastica non era associata ad un incremento delle infezioni post-operatorie a 30 giorni dall'intervento, rispetto a quanto osservato con la sospensione del trattamento con il farmaco biologico a 8-12 settimane dall'intervento chirurgico (OR=0,90; IC95%= 0,60-1,34).

Per contro, il rischio era pressochè raddoppiato nei pazienti in trattamento con GC a dosaggi giornalieri >10 mg (OR= 2,11; IC95%=1,30-3,40).

E' stato anche osservato che il rischio di infezioni serie post-operatorie di breve durata non era aumentato nei pazienti che avevano interrotto il trattamento con il farmaco anti-TNF 4-8 settimane prima della chirurgia (OR= 0,95; IC95%= 0,62-1,36) e anche in quelli che avevano interrotto il trattamento a meno di 2 settimane dall'esecuzione dell'artroplastica (OR= 0,52; IC95%= 0,24-1,15).

Lo studio ha anche voluto verificare se il timing della sospensione del trattamento con infliximab fosse in grado di influenzare l'incidenza di infezioni protesiche articolari post-intervento ad un anno: anche in questo caso, i pazienti che erano trattati con il farmaco biologico entro un mese dall'intervento chirurgico non presentavano rischi maggiori di infezioni protesiche articolari post-intervento rispetto a quelli che avevano interrotto il trattamento 8-12 settimane prima dell'intervento di artroplastica (HR= 0,98, IC95%= 0,52-1,87).
Lo stesso trend è stato confermato per quelli che interrompevano il trattamento farmacologico due settimane prima dell'intervento di artroplastica (HR=1,14; IC95%= 0,48-2,71).

Dalle analisi multivariate, sono risultati essere fattori di rischio aggiuntivi di infezione post-operatoria a 30 giorni l'età avanzata (>80 anni; OR= 1,75; IC95%=1,23-2,50), la presenza di comorbilità (incremento unitario Charlson score;  OR=1,08; IC95%=1,03-1,12), e l'ospedalizzazione per infezione nel corso dell'anno precedente l'intervento (OR=1,91; IC95%=1,28-2,84).

Implicazioni dello studio
Nonostante alcuni limiti intrinseci, quali la presenza di fattori confondenti non misurati – severità di malattia – e l'inapplicabilità dei risultati ad altri farmaci biologici con meccanismi d'azione differenti dall'inibizione del TNF-alfa, i risultati dello studio suffragano la possibilità di ottimizzare il timing di somministrazione dei farmaci anti-TNF in pazienti destinati ad intervento di chirurgia protesica e che, quindi, non è necessario interrompere per lungo tempo il trattamento con questa classe di farmaci biologici per il timore di infezioni post-operatorie.

Nicola Casella

Bibliografia
1) George M, et al "Perioperative timing of infliximab and the risk of serious infection after elective hip and knee arthroplasty" Arthritis Care Res 2017; DOI:10.1002/acr.23209.
Leggi
2) Saag KG et al. American College of Rheumatology 2008 recommendations for the use of nonbiologic and biologic diseasemodifying antirheumatic drugs in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2008;59:762–784.

3) Bombardier C et al. Canadian Rheumatology Association Recommendations for the Pharmacological Management of Rheumatoid Arthritis with Traditional and Biologic Disease-modifying Antirheumatic Drugs: Part II Safety. J Rheumatol 2012;39:1583–1602.

4) Ding T et al. BSR and BHPR rheumatoid arthritis guidelines on safety of anti-TNF therapies. Rheumatol Oxf Engl 2010;49:2217–2219.

5) Goodman SM. Rheumatoid arthritis: Perioperative management of biologics and DMARDs. Semin Arthritis Rheum 2015.