AxSpa/PsA: risposta precoce a certolizumab predice raggiungimento target a lungo termine

L'attività di malattia e l'esistenza di una risposta clinica precoce nel corso delle prime 12 settimane di trattamento con certolizumab pegol (CZP) permettono l'identificazione di un sottogruppo di pazienti affetti da Spondiloartrite assiale (axSpA) e artrite psoriasica (PsA) aventi minori probabilità di raggiungere i goal di trattamento a lungo termine. Lo dimostrano i risultati di un'analisi post-hoc pubblicata su Arthritis Care & Research, che aprono la strada a possibili ottimizzazioni d'impiego dei farmaci disponibili.

L'attività di malattia e l'esistenza di una risposta clinica precoce nel corso delle prime 12 settimane di trattamento con certolizumab pegol (CZP) permettono l'identificazione di un sottogruppo di pazienti affetti da Spondiloartrite assiale (axSpA) e artrite psoriasica (PsA) aventi minori probabilità di raggiungere i goal di trattamento a lungo termine.

Lo dimostrano i risultati di un'analisi post-hoc di recente pubblicazione sulla rivista Arthritis Care & Research (1), che aprono la strada a possibili ottimizzazioni d'impiego dei farmaci disponibili.

Razionale dello studio
Sono del 2014 le ultime raccomandazioni che suggeriscono i target di trattamento per le spondiloartriti (SpA), incluse la ax-SpA e la PsA. Tali raccomandazioni sottolineano come un goal primario del trattamento di queste patologie consista nel massimizzare la QoL legata allo stato di salute nel lungo termine nonché la partecipazione alla vita sociale dei pazienti attraverso la preservazione della funzione e la prevenzione del danno strutturale (2).

Inoltre, essere raccomandano che i target di trattamento si basino sulla valutazione delle misure di laboratorio relative all'infiammazione (es: CRP), insieme agli outcome clinici (eventualmente anche sotto forma di outcome compositi che li incorporino entrambi).
I target di trattamento raccomandati sono quelli della remissione clinica o della malattia inattiva (2).

Le raccomandazioni T2T nella SpA suggeriscono di consentire l'attesa di un semestre (non di più) per raggiungere il target di trattamento, a fronte di un adattamento della terapia a periodicità trimestrale in assenza di riduzione significativa dell'attività di malattia.

“In linea con queste raccomandazioni, ne consegue che l'identificazione precoce dei pazienti aventi probabilità minori di raggiungimento dei target di trattamento potrebbe aiutare ad evitare l'esposizione non necessaria al trattamento, aumentare il rapporto costo-beneficio in senso vantaggioso e migliorare la possibilità dei pazienti di raggiungere gli obiettivi terapeutici nel lungo termine – scrivono gli autori nell'introduzione allo studio”.

L'assenza di dati al riguardo è stata alla base di questo nuovo studio, un'analisi post-hoc dei dati provenienti da due trial clinici randomizzati di fase III - RAPID-axSpA (3) e RAPID-SpA (4) – finalizzata all'identificazione di possibili associazioni tra l'attività di malattia o la risposta clinica nel corso delle prime 12 settimane di trattamento, nonché il mantenimento dei target di trattamento a 48 settimane in pazienti con axSpA e PsA, sottoposti a trattamento con CZP, un farmaco anti-TNF efficace nell'axSpA (sia AS che nr-axSpA), noto per indurre un miglioramento sensibile della manifestazioni spinali ed extra-articolari della malattia, come l'entesite.

Disegno dello studio e risultati principali
L'analisi post-hoc è stata condotta, a 48 settimane, in pazienti reclutati nei due trial sopramenzionati, randomizzati, muticentrici e controllati vs. placebo (corredati entrambi di fase successiva di estensione in aperto.

Nello studio RAPID-axSpA, i pazienti eleggibili al trattamento avevano una ax-SpA attiva (indice BASDAI≥4 e dolore spinale ≥4) di durata uguale o superiore a 3 mesi, dovevano soddisfare i criteri di classificazione ASAS per ax-SpA ed essere risultati refrattari o resistenti a  ≥1 FANS. Questi sono stati stratificati alla randomizzazione sulla base dei criteri New York modificati.

Nello studio RAPID-PsA, invece, i pazienti eleggibili al trattamento erano affetti da PsA, definita in base ai criteri CASPAR, avevano malattia attiva (≥3 articolazioni dolenti e ≥3 articolazioni tumefatte, nonché valori di ESR ≥28 mm/h o di CRP >7,9 mg/L) da almeno 6 mesi ed erano risultati refrattari o resistenti al trattamento con ≥1 DMARD.

Per quanto concerne ax-SpA, i target di trattamento erano rappresentati dall'Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score inactive disease (ASDAS ID), definito da un punteggio ASDAS <1,3, e un punteggio BASDAI <2, in presenza di livelli di CRP nella norma (≤7.9 mg/L).

Per la PsA, invece, il target di trattamento era rappresentato dall'attività minima di malattia, basata sulla conta delle articolazioni dolenti e tumefatte, dall'area psoriasica coinvolta e dall'indice di severità (o area superficie corporea), dal dolore su scala VAS, dalla valutazione globale del paziente sull'attività di malattia, dal punteggio riportato al questionario HAQ e dall'entesite.

I risultati dell'analisi post-hoc hanno mostrato, tra i pazienti affetti da ax-SpA, che l'attività di malattia a 2 settimane era in grado di predire gli outcome a più lungo termine.

Nessuno dei 27 pazienti con attività di malattia molto elevata, in base al punteggio ASDAS a  2 settimane, ha raggiunto la ASDAS ID a 48 settimane, a fronte del 71% (22/31) dei pazienti con ASDAS ID a 2 settimane che hanno raggiunto la ASDAS ID a 48 settimane.

I ricercatori hanno documentato anche un trend alla riduzione del raggiungimento di ASDAS ID in presenza di attività di malattia elevata a 2 settimane. Tale trend è stato replicato sia a 8 che a 12 settimane dall'inizio del trattamento.

Un'associazione dello stesso segno è stata osservata tra l'attività di malattia registrata nel corso delle prime 12 settimane di terapia farmacologica e il raggiungimento del target di trattamento BASDAI: un indice BASDAI >6 era in grado di predire, con successo, il mancato raggiungimento del mantenimento del target di trattamento rappresentato da un indice BASDAI
Passando ai pazienti con PsA, è stata documentata una chiara associazione tra lo stato di attività di malattia a 2 settimane e un'attività di malattia minima  a 48 settimane, con solo il 10% dei pazienti con un punteggio DAS28(CRP) <5,1 in grado di raggiungere un'attività di malattia minima a 48 settimane, rispetto al 68% (17/25) dei pazienti con punteggio DAS28<2,6 a 48 settimane.

Inoltre, la proporzione di pazienti che ha raggiunto un'attività di malattia minima si riduceva con stati di attività di malattia progressivamente più elevati. A 48 settimane, attività minima di malattia non è stata raggiunta da nessuno dei 26 pazienti con punteggio DAS28 (CRP)>5.1 a 12 settimane, rispetto al 73% (57/78) dei pazienti con un punteggio DAS28(CRP)<2,6 a 12 settimane.

Solo il 7% (3/45) dei pazienti affetti da axSpA con un miglioramento dell'indice BASDAI
Quanto ai pazienti con PsA, la risposta clinica a 12 settimane è risultata associata anche alla probabilità di preservare i target di trattamento a 48 settimane. A 48 settimane, infatti, la minima attività di malattia è stata raggiunta solo dal 12% (6/50) dei pazienti con un miglioramento del punteggio DAS28(CRP) ≤0,6 dal basale a 12 settimane, rispetto  al 50% dei pazienti con un miglioramento del punteggio DAS28(CRP) dal basale a 12 settimane >1,2.

Infine, sia nei pazienti affetti da axSpA che in quelli affetti da PsA, un miglioramento precoce del dolore è risultato essere predittivo del raggiungimento dei target di trattamento a 48 settimane.

Riassumendo
Sulla base dei risultati ottenuti, i ricercatori concordano nel ritenere possibile “...prendere in considerazione una interruzione del trattamento con CTZ nei pazienti affetti da axSpA con attività di malattia molto elevata (in base all'indice ASDAS) o con BASDAI >6 dopo 12 settimane di trattamento con il farmaco anti-TNF, dal momento che è assai improbabile che questi pazienti raggiungano i target di trattamento prefissati (ASDAS ID o BASDAI
“Inoltre – concludono – i pazienti a 12 settimane che presentano già un indice ASDAS di attività di malattia elevata o un indice BASDAI >4 hanno solo una minima possibilità di raggiungere il target di trattamento, da cui la possibilità di prendere in considerazione l'interruzione della terapia”.

Nicola Casella

Bibliografia
1) van der Heijde D, et al "Early disease activity or clinical response predict long-term outcomes with certolizumab pegol in axial spondyloarthritis or psoriatic arthritis" Arthritis Care Res 2016; DOI: 10.1002/acr.23092.
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2) Smolen JS et al. Treating spondyloarthritis, including ankylosing spondylitis and psoriatic arthritis, to target: recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):6-16.
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3) Landewe R et al.  Efficacy of certolizumab pegol on signs and symptoms of axial spondyloarthritis including ankylosing spondylitis: 24-week results of a double-blind randomised placebo-controlled  Phase 3 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(1):39-47.
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4) Mease PJ et al. Effect of certolizumab pegol on signs and symptoms in patients with psoriatic arthritis: 24-week results of a Phase 3 double-blind randomised placebo-controlled study (RAPID-PsA). Ann Rheum Dis. 2014;73(1):48-55.
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