Behcet, studio italiano: bene adalimumab nelle forme a coinvolgimento vascolare

Un ampio studio retrospettivo italiano, pubblicato sulla rivista Arthritis & Rheumatology, ha documentato il vantaggio derivante dall'impiego di un regime di trattamento farmacologico a base di adalimumab nell'indurre un'efficace e rapida risoluzione della trombosi venosa in pazienti affetti da sindrome di Behcet, rispetto al regime di trattamento con DMARDs. Lo studio, inoltre, suggerisce anche come l'anticoagulazione non sembri modificare l'efficacia dei due trattamenti succitati sulle complicanze venose della malattia di Behcet, a confermare la natura prevalentemente infiammatoria della trombosi nel Behcet.

Un ampio studio retrospettivo italiano, coordinato dal dr. Giacomo Emmi (ricercatore universitario presso il Dipartimento di Medicina Sperimentale e Clinica dell’Università di Firenze, afferente alla SOD di Medicina Interna Interdisciplinare dell’Ospedale di Careggi) e recentemente pubblicato sulla rivista Arthritis & Rheumatology, ha documentato il vantaggio derivante dall'impiego di un regime di trattamento farmacologico a base di adalimumab, inibitore di TNF-alfa, nell'indurre un'efficace e rapida risoluzione della trombosi venosa in pazienti affetti da sindrome di Behcet, rispetto al regime di trattamento con DMARDs. Lo studio, inoltre, suggerisce anche come l'anticoagulazione non sembri modificare l'efficacia dei due trattamenti succitati sulle complicanze venose della malattia di Behcet, a confermare la natura prevalentemente infiammatoria della trombosi nel Behcet.

Cosa è la sindrome di Behcet?
Come ha ricordato ai microfoni di Pharmastar il dott. Emmi, “...la malattia di Behcet è una vasculite sistemica, ovvero un'infiammazione dei vasi di calibro differente, che può interessare qualunque distretto corporeo. Più frequentemente, la malattia ha un interessamento mucocutaneo e oculare, ma sono stati documentati anche interessamenti neurologici, a carico del tratto gastrointestinale e, last but not least, l'interessamento vascolare”.

“La malattia di Behcet ad interessamento vascolare – continua Emmi - è presente fino al 40% del totale dei pazienti con Behcet a seconda delle casistiche; nella maggior parte dei pazienti l'interessamento è di tipo venoso  (con il riscontro di trombosi venosa profonda – TVP- o superficiale, spesso coesistenti) e si manifesta prevalentemente nel paziente di sesso maschile, in giovane età e con malattia attiva. Vi sono inoltre casi di malattia di Behcet con interessamento arterioso (peraltro fino ad ora i più studiati tra quelli ad interessamento vascolare), che si accompagnano prevalentemente ad insorgenza di aneurismi”.

Razionale d'impiego di adalimumab e disegno dello studio
E' ormai noto da anni che la trombosi e gli eventi vascolari in generale, osservati nei pazienti con malattia di Behcet debbano essere trattati con il ricorso alla terapia immunosoppressiva, in quanto la sindrome è, sostanzialmente, il prototipo della trombosi o di un evento vascolare ad eziologia infiammatoria.

“Dal 2008 ad oggi – spiega il dr Emmi – sono stati pubblicati tre studi retrospettivi principali che hanno suggerito come la terapia immunosoppressiva, rispetto a quella anticoagulante, fosse capace di ridurre la recidiva degli eventi vascolari nei pazienti con Behcet”.

Questi studi sono alla base delle raccomandazioni di trattamento EULAR della trombosi nei pazienti malattia di Behcet (recentemente aggiornate in una nuova pubblicazione di recentissima uscita) che confermano l'impiego di farmaci immunosoppressori (come i DMARDs) lasciando l’aggiuntadegli anticoagulanti orali alla discrezione del clinico .

Recentemente, alcuni studi hanno dimostrato l'efficacia dei farmaci anti-TNF nelle complicanze vascolari associate alla malattia di Behcet, con particolare riferimento a quelli con coinvolgimento arterioso.

Non esistevano ancora, fino ad ora, trial controllati prospettici o studi retrospettivi di ampie dimensioni che si fossero concentrati sulla valutazione del trattamento di pazienti con sindrome di Behcet con TVP e/o trombosi superficiale.

Di qui il nuovo studio, che ha valutato l'efficacia clinica e quello di risparmio di corticosteroidi (corticosteroid-sparing-effect) derivante dall'impiego di regimi terapeutici a base di adalimumab (con l'aggiunta o meno di DMARDs) vs. DMARDs da soli in un'ampia coorte di pazienti con trombosi venosa associata a malattia di Behcet.

Nello specifico, i ricercatori hanno raccolto retrospettivamente i dati relativi a 70 pazienti con sindrome di Behcet trattati con regimi a base di DMARDs o adalimumab (± DMARDs) per la presenza di complicanze venose.

Sono state condotte valutazioni cliniche e di imaging per definire la risposta vascolare al trattamento ed esplorate le differenze di otucome tra i due regimi summenzionati con riferimento all'efficacia, al risparmio di corticosteroidi e al tempo necessario al trattamento. Da ultimo, è stata effettuata anche una valutazione del ruolo degli anticoagulanti come trattamento concomitante.

Risultati principali
Dopo un follow-up medio della durata di 25,7±23,2 mesi, i regimi di trattamento a base di adalimumab hanno indotto un miglioramento clinico e strumentale della trombosi venosa più frequentemente (p=0,001) e rapidamente (p<0,0001) dei DMARDs da soli. Il dosaggio medio di CS somministrati nel corso dell'ultimo follow-up è risultato significativamente più basso nei regimi di trattamento comprendenti il farmaco anti-TNF rispetto ai DMARDs da soli (p<0,0001).

Da ultimo, non sono state documentate differenze in termini di efficacia e di tempo al trattamento tra i pazienti sottoposti ad uno dei due regimi terapeutici in aggiunta (o in assenza) di anticoagulanti.

Implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, il dr. Emmi ha sottolineato come, innanzi tutto, lo studio abbia documentato l'efficacia dei regimi di trattamento con adalimumab (± DMARDs) nel trattamento delle manifestazioni venose associate alla malattia di Behcet, con risultati migliori rispetto ai DMARDs da soli: ”Se, infatti, già nel 2008 le raccomandazioni EULAR fornivano un'indicazione in tal senso, tutto quello che sapevamo fino ad ora derivava dagli studi fatti per l'interessamento arterioso. Dunque, l'importanza di questo studio deriva dal fatto che è il primo a nostra conoscenza ad aver valutato la terapia immunosoppressiva in un numero congruo di pazienti con interessamento del distretto venoso”.

“Da ultimo – aggiunge – i risultati non hanno documentato una qualsiasi influenza dell'aggiunta o meno di anticoagulanti ad entrambi i regimi di trattamento immunosoppressivo, a suggerire che è l'immunosoppressione, la terapia giusta da adottare per questo tipo di pazienti”.

“Questi dati clinici, nel complesso – conclude Emmi – confermano dati di ricerca di base pubblicati dal nostro gruppo due anni orsono che suggerivano una diversità dei trombi dei pazienti con Behcet dai trombi di individui non affetti dalla malattia: i neutrofili coinvolti nel processo trombotico dei pazienti con Behcet sono in grado di indurre, infatti, modificazioni profonde della struttura del fibrinogeno, rendendoli più resistenti alla plasmina. Il risultato di ciò, tradotto in pratica, è che il trombo del paziente con Behcet va incontro a lisi in misura minore del trombo di un soggetto non affetto da Behcet quando questo viene a contatto con sostanze in grado di indurne normalmente la lisi”.

Posizionamento adalimumab nel trattamento della malattia di Behcet con coinvolgimento venoso
In conclusione, lo studio appena pubblicato fornisce, nonostante il disegno retrospettivo, le migliori evidenze ad oggi esistenti a favore dell'impiego dei farmaci anti-TNF (adalimumab nello specifico) nella sindrome di Behcet a coinvolgimento vascolare in luogo dei DMARDs da soli (in particolare azatioprina).

“L'uso dei farmaci anti-TNF, come pure di altre classi di farmaci utilizzati nel Behcet, è già possibile come trattamento off-label – ha rimarcato il dr. Emmi ai nostri microfoni”.

“Nel nostro Paese è attualmente in corso di svolgimento un trial avente l'obiettivo di confermare l'efficacia degli anti-TNF, tra i quali anche adalimumab, nel trattamento della malattia di Behcet. Ritengo, tuttavia – conclude Emmi - molto difficile ipotizzare nel prossimo futuro, la messa a punto di studi specifici volti ad analizzare l'effetto di questi trattamenti su pazienti con Behcet ad interessamento vascolare, in ragione della rarità di questa condizione”.

“Pertanto – conclude – i risultati del nostro studio saranno quelli che, molto probabilmente, suggeriranno che l'utilizzo di adalimumab, nei casi di TVP in pazienti con diagnosi di Behcet, possa rappresentare un'opzione terapeutica di efficacia alternativa ai DMARDs”.

Nicola Casella

Bibliografia di riferimento
1. Emmi G et al. Adalimumab-based treatment versus DMARDs for venous thrombosis in Behçet syndrome. A retrospective study of 70 patients with vascular involvement. Arthritis Rheumatol. 2018 Apr 20. doi: 10.1002/art.40531. [Epub ahead of print]
2. Hatemi G et al. EULAR Expert Committee. EULAR recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2008;67:1656-62.
3. Becatti M et al. Neutrophil Activation Promotes Fibrinogen Oxidation and Thrombus Formation in Behçet Disease. Circulation 2016;19;133:302-11