Belimumab, in aggiunta allo standard terapeutico, migliora gli outcome legati alla nefrite lupica #EULAR2020

Ortopedia e Reumatologia

Sono stati presenti al congresso EULAR i risultati di BLISS-LN, il trial finora condotto di pił ampie dimensioni nella nefrite lupica, che dimostrano come l'aggiunta di belimumab sia in grado di assicurare benefici aggiuntivi superiori rispetto alla terapia standard da sola. I risultati sono stati definiti molto incoraggianti e fanno ben sperare in un prossimo ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questa condizione clinica.

Sono stati presenti al congresso EULAR i risultati di BLISS-LN, il trial finora condotto di più ampie dimensioni nella nefrite lupica, che dimostrano come l'aggiunta di belimumab sia in grado di assicurare benefici aggiuntivi superiori rispetto alla terapia standard da sola.

I risultati sono stati definiti molto incoraggianti e fanno ben sperare in un prossimo ampliamento delle opzioni terapeutiche disponibili per il trattamento di questa condizione clinica.

Informazioni sulla nefrite lupica
La nefrite lupica (LN) è un'infiammazione a carico del rene causata dal lupus eritematoso sistemico (LES) e rappresenta una progressione di particolare gravità del LES, in grado di colpire fino al 70% dei pazienti appartenenti ai gruppi a rischio elevato.

Nei pazienti con LN, il danno renale esita in proteinuria e/o ematuria e in una riduzione della funzione renale, come evidenziato dalla riduzione del GFR stimato e dall'incremento dei livelli di creatininemia.

La LN è una condizione debilitante e associata a costi elevati, se poco controllata. La sua presenza, infatti, può portare a danno tissutale renale permanente ed irreversibile, il cui esito è la nefropatia allo stadio terminale, che la rende potenzialmente letale.

Nonostante i miglioramenti registrati sia nella diagnosi che nel trattamento di questa complicanza negli ultimi decenni, ancora oggi LN resta un indicatore di prognosi sfavorevole: il tasso di progressione a 15 anni fino alla malatia renale allo stadio finale si attesta attorno ad una percentuale superiore al 40% per I pazienti con LN diffusa proliferativa.

I presupposti dello studio BLISS-LN
Belimumab è un anticorpo monoclonale interamente umanizzato che riconosce e inibisce in maniera specifica l'attività biologica dello stimolatore dei linfociti B (BLyS). BLyS appartiene superfamiglia del TNF-alfa ed è una proteina transmembrana, necessaria per la trasformazione dei linfociti B in plasmacellule B produttrici di anticorpi. Nel LES, gli elevati livelli di BLyS sono ritenuti contribuire alla produzione di autoanticorpi.

Il farmaco inibisce la sopravvivenza delle cellule B, comprese le cellule B autoreattive, e riduce la differenziazione delle cellule B in plasmacellule B che producono immunoglobuline.

Belimumab è attualmente disponibile per il trattamento di pazienti con lupus di età uguale o superiore a 5 anni.

L'idea di valutarne l'impiego nella LN si è basata sugli outcome positivi ottenuti da due trial di fase 3, BLISS-52 e BLISS-76. L'analisi post-hoc di questi due studi aveva documentato dei miglioramenti relativi ad alcuni parametri dei pazienti che mostravano un coinvolgimento renale all'inizio degli studio.

Esistono poi evidenze di un incremento dei livelli sierici di BAFF (recettore di BLyS) nella LN, insieme a quelle di un innalzamento della produzione intra-renale di BAFF (fattori di attivazione delle cellule B) nei pazienti con nefrite.

La neutralizzazione di BAFF e la down-regolazione della funzione delle cellule B auto-reattive rappresenta un approccio terapeutico promettente contro LN.

Su questi presupposti è nato lo studio BLISS-LN, che si è proposto di esaminare l'efficacia e la sicurezza di belimumab endovena, in aggiunta alla terapia standard, rispetto alla terapia standard da sola, in pazienti con LN attiva.

Disegno e risultati principali
BLISS-LN, uno studio randomizzato e in doppio cieco di fase 3, della durata di 2 anni, ha randomizzato 448 pazienti adulti con LES e LN confermata mediante biopsia al trattamento con 10 mg/kg di belimumab o a placebo in aggiunta alla terapia standard. L'analisi di efficacia includeva 223 partecipanti per ciascuno dei due gruppu, mentre quella di safety è stata condotta su 224 pazienti per ciascun gruppo.

L'endpoint primario era rappresentato dalla Risposta Renale Primaria di Efficacia (PERR), definita dal rapporto proteine urinarie/creatinina uguale o inferiore a 0,7, un tasso di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) uguale o superiore a 60 mL/min/1.73m2 e l'assenza di terapia di soccorso a 104 settimane.

Tra gli endpoint secondari chiave del trial vi erano:
- la Risposta Renale Completa a 104 settimane (CRR, definita dal rapporto proteine /creatinina inferiore a 0,5, un eGFR uguale o superiore a 90 ml/min/1.73m 2 e l'assenza di terapia di soccorso), la PERR a 52 settimane
- il tempo ad un evento renale (definito come tempo alla malattia renale allo stadio finale/raddoppiamento della creatininemia/peggioramento della funzione renale/insuccesso terapeutico legato a malattia renale) o la morte
- un punteggio SLEDAI-S2K <4 a 104 settimane
- la safety del trattamento

Dall'analisi dei risultati è emerso che il 43% dei pazienti trattati con belimumab in aggiunta alla terapia standard ha raggiunto l'endpoint primario (PERR a 104 settimane), rispetto al 32,3% dei pazienti del gruppo placebo (OR = 1,55; 95% CI, 1,04-2,32; p=0,0311).

Inoltre, un numero maggiore di pazienti del gruppo belimumab ha soddisfatto gli endpoint secondari chiave rispetto a quanto osservato nel gruppo placebo.

Infine, per quanto riguarda la safety, dai risultati è emerso che il 95,5% dei pazienti del gruppo belimumab e il 94,2% di quelli del gruppo placebo ha presentato uno o più eventi avversi (AE), insieme ad un 25,9% e ad un 29,9% di pazienti, rispettivamente, che ha sviluppato uno o più AE seri.

Il tasso di abbandono della terapia a causa di AE è stato del 12,9% in entrambi i gruppi, con tassi di eventi avversi fatali nell'1,8% dei pazienti del gruppo belimumab e nell'1,3% dei pazienti del gruppo placebo.

Riassumendo
In conclusione, i dati del trial BLISS-LN, ad oggi lo studio di maggiori dimensioni effettuato in pazienti con LN, dimostrano che belimumab, in aggiunta alla terapia standard, migliora in modo significativo le risposte renali nella LN rispetto alla terapia standard da sola.

Questi dati di efficacia sono stati corroborati anche da un profilo di safety di belimumab sovrapponibile a quello osservato nell’altro gruppo e simile a quanto già osservato in altri trial condotti con il farmaco, in assenza di emersione di nuovi eventi avversi.

Belimumab, attualmente, non è raccomandato per l’impiego della LN severa a livello globale, in quanto, fino ad ora, non erano state condotte valutazioni di efficacia e di sicurezza del farmaco in questa categoria di pazienti lupici.

Alla luce di questi risultati incoraggianti, l’azienda produttrice del farmaco ha manifestato la sua intenzione di attivare entro l'anno le procedure regolatorie necessarie all’aggiornamento delle indicazioni d’impiego di belimumab, al fine renderne possibile l’utilizzo anche in questa sottopopolazione di pazienti lupici.

Nicola Casella

Bibliografia
Furie R et al. BLISS-LN: A randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial of  intravenous belimumab in patients with active lupus nephritis. EULAR 2020; Abs. OP0164
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